化学免疫疗法和靶向疗法的发展显著改善了老年慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的预生存预后。目前，老年CLL患者治疗的核心目标是使患者能够在保持良好身体功能和生活质量（QoL）的同时，安稳度过余年。然而，长期以来缺乏探讨新治疗方案对老年CLL的老年评估（GA）与健康相关QoL（HRQoL）影响的研究。因此，为了评估新治疗方案维奈克拉联合奥妥珠单抗（Ven-O）对患者QoL的影响，并进一步了解GA对治疗结局和HRQoL的影响，来自荷兰的学者联合分析了HOVON 139/GiVe试验中报告的老年患者结局（PROs）。结果发现：使用固定疗程的Ven-O治疗老年CLL可进一步改善伴或不伴老年损伤的CLL患者的HRQoL。
Blood：固定疗程维奈克拉联合奥妥珠单抗可改善不适用FCR的CLL患者的生活质量
研究背景
流行病学显示，CLL患者的年龄标准化发病率为3.8~5.0/10万人年。病例数随年龄增长而增加，70~80岁和≥80岁患者分别达到31.0/10万人年和34.5/10万人年。老年患者因合并症、认知和运动功能以及日常生活活动能力的不同，在衰老过程中具有高度异质性。GAs是一种多学科的诊断性评估工具，旨在识别老年癌症患者的医学、社会心理和功能缺陷，以指导患者治疗计划，从而安排更具针对性的干预措施。尽管国际老年肿瘤学会（International Society of Geriatric Oncology）推荐老年癌症患者使用GA，但GA并未在日常的临床实践中广泛使用。
在过去10年中，靶向综合治疗方案层出不穷，但对于存在合并症且无法耐受FCR（氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗）强化化学免疫疗法的老年CLL患者，目前还没有靶向治疗方案达到预期疗效。有研究显示，存在合并症的老年CLL患者中，靶向药物维奈克拉-奥比妥珠单抗（Ven-O）可显著降低患者可测量微小残留病灶（MRD）发生率，延长无进展生存期（PFS）。
然而，尚缺乏研究综合分析老年CLL患者使用Ven-O治疗方案的GA及HRQoL的改变，本研究纳入HOVON 139/GiVe试验中老年患者的PROs，探讨了GA对治疗结果及HRQoL的影响。
研究设计
HOVON 139/GiVe是一项多中心、随机、平行组2期试验。本试验纳入美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态为0或1分，并且治疗医师认为不适合接受以氟达拉滨为基础的一线治疗方案的未经治疗的CLL患者。
研究治疗包括3个阶段：预诱导期使用2个周期的静脉注射奥妥珠单抗单药治疗（第1天100mg，第2天900mg，第8和15天各1000mg，随后第2个周期的第1天1000mg），诱导治疗为12个周期的固定疗程Ven-O（前6个周期静脉注射奥妥珠单抗每次1000mg，12个周期均口服维奈克拉，开始每周递增剂量为20mg、50mg、100mg、200mg，随后400mg，直至第12个周期结束），巩固治疗为口服维奈克拉的固定12个周期（每次400毫克）或基于MRD指导的维奈克拉治疗（直到无法检测到MRD或最多进行12个周期）。
GA包括查尔森合并症指数、卡茨日常生活能力量表（ADL）、劳顿工具性日常生活能力量表（IADL）、老年抑郁量表-15（GERD-15）、简易营养评估量表和简易精神状态量表。采用欧洲老年人肌少症工作组2010年算法和2018年算法评估肌少症。HRQoL采用2份欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量问卷进行评估：癌症特异性C30问卷和CLL特异性CLL17问卷。所有评估均在基线（T0）、12个诱导周期后（T1）和随机分组后15个月（T2）进行，而HRQoL评估在完成方案治疗后12个月（T3）进行。
研究结果
患者特征
HOVON 139/GiVe试验纳入了70例患者，其中3因事后评估不合格而被排除。整个队列的中位随访时间为44个月（四分位距38~51）。67例患者接受了用于减瘤的奥比妥珠单抗预诱导治疗，之后接受了固定时间的Ven-O诱导治疗，其中5例因死亡（n=1）、撤回知情同意（n=1）或过度毒性（n=3）而终止诱导治疗。62例患者被随机分配接受12个周期的维奈克拉巩固治疗（n=32）或MRD指导下的进行维奈克拉巩固治疗（n=30）。在MRD指导的维奈克拉巩固治疗组中，30例患者中有1例（3%）在随机分组时的MRD检测结果为阳性，并接受了维奈克拉巩固治疗1~3个周期，直至达到MRD阴性。其余所有患者经检测均为不可测的MRD，未接受任何巩固治疗，但1例MRD不可测的患者在MRD转换后，因判断失误而接受维奈克拉巩固治疗4~12个周期。
表1.患者基线特征
基线时的老年功能障碍
基线时，老年功能障碍的中位数量为2（四分位距1~3）。总体而言，90%的患者存在≥1种老年功能障碍，包括步速（64%）、营养（31%）、抑郁（21%）、肌肉量（18%）、握力（15%）、肌肉密度（15%）、认知（4%）、器械活动能力和日常生活活动能力（分别为4%和1%）。使用查尔森合并症指数评分≥2分划分，17例患者（25%）有中至重度合并症负担。最常见的合并症是慢性肺部疾病（13%）、中重度肾脏疾病（12%）和脑血管疾病（8%）（P=001）。其他存在差异的包括（1）步速与握力（P<.001）、简易精神状态检查（P<.001）或肌肉辐射衰减（P=.004）、（2）微型营养评估简表与抑郁（P<.001）或合并症（P=.005），（3）肌肉密度和合并症（P=.005）或IADL（P=.002），（4）肌肉质量和握力（P<.001）。
根据Spearman相关系数ρ将这些相关性分为中等至弱。各个老年领域之间的所有相关性如图1B所示。值得注意的是，患者的ECOG体能状态与基线时的老年功能障碍数量弱相关（ρ,0.289；P<.001）（图1）。
图1.基线GA特征
老年功能障碍与治疗毒性和疗效的关系
≥2个老年功能障碍的患者≥3级不良事件的累积发生率高于0或1个老年功能障碍的患者（99% vs 62%；P<.001）；较高的累积发生率是由于发生了较多的非血液学不良事件（AE）（在≥2个损伤的患者中为70%，在0~1个损伤的患者中为34%；P<.001）。PFS率（81% vs 82%；P=0.819）和OS率（96% vs 95%；P=0.846）在48个月时，分别对有0或1个和≥2个老年功能障碍的患者具有可比性。
GA的纵向变化
在治疗过程中，每位患者的老年功能障碍数量显著下降（Ptrend<.001）。简而言之，有≥2个老年功能障碍的患者数量从T0的61%，下降到T1的43%和T2的36%。
基线HRQoL
基线时，患者报告的总体健康状况（平均评分，72.2分）、身体功能（平均评分，79.7分）、角色功能（平均评分，71.0分）、情绪功能（平均评分，78.2分）、认知功能（平均评分，87.7分）和社会功能（平均评分，84.4分）处于中等至较高水平，反映出总体健康和总体功能处于中等至较高水平。患者报告轻度疲劳（平均评分，34.5分）和呼吸困难（平均评分，30.7分）。其余症状量表评分反映症状严重程度较低。
HRQoL的纵向变化
研究人员观察到大多数子量表的HRQoL随时间推移有显著改善。平均总体健康状况（+10.6），身体（+8.70），角色（+17.2）和情绪功能（+8.7），疲劳（-21.5），呼吸困难（-17.1），身体状况或疲劳（-18.4），以及与健康和功能相关的担忧或恐惧从T0到T3显著改善，并被认为存在临床意义，即达到MID的阈值（Ptrend<.001）。
存在临床意义的HRQoL变化
在大多数HRQoL子量表中，临床相关改善比恶化更为显著。总体健康状况方面，功能量表改善的患者百分比增加（与T0相比，最大增幅为28%；P<.001）、生理（+29%；P<.001）、主要功能（+23%；P<.001）、情感（+30%；P=.004）和社会功能（+24%；P=.004）。在疲劳方面，症状量表有临床相关改善的患者百分比增加（+36%；P<.001）、呼吸困难（+28%；P<.001）、食欲下降（+22%；P<.001）、症状负担（+17%；P=.003）、身体状况或疲劳（+27%；P<.001），以及与健康和功能相关的担忧或恐惧（+36%；P=0.003；无论患者接受了12个周期的维奈克拉巩固治疗，还是接受了MRD指导的维奈克拉巩固治疗，达到临床意义的改善均具有可比性。
基于老年功能障碍的HRQoL分层
总体而言，相较于0或1个老年功能障碍的患者，基线时有≥2个老年功能障碍的患者总体健康状况（P=.001）、躯体功能（P<.001），主要功能（P=.002）较差，同时存在更多的疲劳（P=.004）和呼吸困难（P=.003）。然而，无论基线时的老年功能障碍数量如何，所有子量表的HRQoL均随时间推移而改善（图2）。
图2.基于老年损害的HRQoL分层
研究结论与讨论
不仅癌症治疗，其他用于对抗疾病的治疗方法也存在广泛的症状和副作用，对患者的功能和总体生活质量产生负面影响。传统上，总缓解率、PFS和OS等结局被用于评估癌症药物的疗效。然而，这些临床结局未能反映患者的主观感受。特别是，当治疗不具有治愈潜力时，应答的质量和数量，可能无法代表患者特异性的相关结局。因此，慢性疾病中（如CLL），为了评估治疗模式的有效性，获取关于患者症状严重程度以及患者对疾病及其治疗的主观体验至关重要。虽然国际老年肿瘤学会建议为CLL患者收集此类PRO量表，但CLL患者自我报告的数据仍然有限。
在本研究中，研究人员报告了对于不适用FCR方案的老年CLL患者，使用新型固定疗程Ven-O进行一线治疗改善了总体PROs和功能评估（包括GA、总体健康状况以及关键症状和功能）。研究结果显示，老年医学评估（GA）可帮助识别身体机能较差且≥3级不良事件风险增加的患者群体；同时，固定疗程的Ven-O可改善伴/不伴有老年损害的CLL患者的HRQoL。
Blood同期发布述评：“衰弱”也是CLL靶向药物治疗的重要靶标
本期《血液》（Blood）上报告了老年CLL患者的功能障碍或可通过靶向药物治疗得到改善。这一观察结果是基于HOVON 139/GiVe试验，该试验纳入了67例不适合接受FCE化学免疫治疗的老年患者（中位年龄，71岁），患者接受了12个周期的维奈克拉/奥比妥珠单抗（Ven-O）无化疗治疗，之后接受了长时间的维奈克拉巩固治疗。
HOVON 139/GiVe试验是第一个在现代靶向CLL药物治疗背景下，全面分析GA和老年功能障碍的试验。根据该研究的GA结果，大多数（61%）受试者存在至少一种老年功能障碍。且此类患者发生≥3级非血液学毒性的风险较高。
此外，随着Ven-O治疗的推进，这些高老年负担的患者在生活质量上的改善，与低老年负担患者相似。这些观察结果表明，用于评估CLL患者虚弱程度的指标（如步行速度降低、力量丧失和营养问题），除了衰老和慢性疾病的影响外，也受基础血液疾病的影响。这些老年功能障碍不仅加重了患者整体衰弱程度，而且对抗白血病治疗（包括靶向CLL药物）具有反应。
这项研究发现，CLL的靶向药物治疗能帮助抗衡老年衰弱，这一发现应提醒我们在包括老年患者的CLL试验中，应更好满足以下两个需求：一是我们应该根据年龄、ECOG PS和疾病累积评分量表，以及GA评估进行基线时的老年负担和衰弱情况的描述；二是除了血液学的相关终点（如缓解、不良事件和生存），老年负担和衰弱应作为报告的治疗结果。若无法满足以上两点，基于靶向药物的CLL治疗对老年患者益处的重要意义，可能无法被充分理解。
HOVON 139/GiVe试验的GA研究结果为将GA纳入常规护理提供了理论支持，有助于识别非血液学毒性风险增加的老年患者，更可为使用Ven-O治疗的CLL靶向药物治疗患者提供指导。
[1] VAN DER STRATEN L, STEGE C A M, KERSTING S, et al. Fixed-duration venetoclax plus obinutuzumab improves quality of life and geriatric impairments in FCR-unfit patients with CLL [J]. Blood, 2023, 142(13): 1131-42.
[2] Valentin Goede; Frailty is also a target for targeted drugs in CLL. Blood 2023; 142 (13): 1107–1108. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2023021370
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