2023年9月27-30日，第20届国际骨髓瘤学会（IMS）年会在希腊雅典举行，本次会议致力于促进MM和相关浆细胞疾病的最新突破性科学和临床交流。一项使用维奈克拉（venetoclax）+卡非佐米（carfilzomib）+地塞米松（dexamethasone）三联疗法治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的研究入选今年IMS会议口头汇报。根据在年会上公布的正在进行的2期研究（NCT02899052）数据，在卡非佐米和地塞米松基础上加用维奈克拉，与单独使用卡非佐米和地塞米松相比，可提高t（11:14）阳性R/R MM患者的缓解率。值此之际，【血液肿瘤资讯】特此整理，与您共飨前沿。
不同剂量三联疗法 vs 双联疗法的缓解率
这项研究由医学博士Jonathan Kaufman汇报。Kaufman博士是Emory大学医学院血液学和肿瘤学教授，Winship癌症研究所门诊输液中心医疗主任。他指出，这项研究的初步证据表明，三联疗法与双联疗法相比，无进展生存期（PFS）更长。目前，该研究第四部分的随机注册工作正在进行中。
接受任何剂量三联疗法患者（n=39）的总缓解率 (ORR) 为 92%（95% CI，79%~98%），其中严格完全缓解率 (sCR) 为 21%，完全缓解率（CR）为 10%，非常好的部分缓解率 (VGPR) 为 51%，部分缓解率（PR）为 10%。而接受双联疗法患者（n=19）的ORR为63%（95% CI，38%~84%），其中CR为5%， VGPR为37%，PR为21%。
通过剂量评估ORR时，服用400 mg维奈克拉联合卡非佐米及地塞米松患者（n=19）的ORR为89%（95% CI，67%~99%），包括sCR（11%）、CR（5%）、VGPR（63%）和PR（11%）。服用 800 mg 维奈克拉联合卡非佐米及地塞米松患者（n=20）的 ORR 为 95%（95% CI，75%~100%），包括 sCR（30%）、CR（15%）、VGPR（40%）和 PR（10%）。
不同剂量三联疗法 vs 双联疗法的PFS和OS
"重要的是，缓解率和缓解深度的改善似乎也带来了PFS的改善，” Kaufman博士说道，“不过，这项试验的设计初衷并不是评估 PFS 是否存在统计学差异。”
接受三联疗法患者的中位 PFS 为 32.2 个月，而接受双联疗法患者的中位PFS为 14.2 个月（HR，0.490；95% CI，0.193~1.243），两组的中位随访时间分别为 22.6 个月（1.8~69.7 个月）和 16.8 个月（0.0~35.4 个月）。两组的中位缓解持续时间（DOR）为41.5个月（95% CI，23.9~无法估计[NE]）vs 16.3个月（95% CI，6.5~NE），中位至缓解时间（TTR）为1.0个月（95% CI，1.0~1.1）vs 1.3个月（95% CI，1.0~4.2）。三联疗法组的中位至进展时间（TTP）为32.2个月（95% CI，17.1~NE），而双联疗法组的TTP为17.2个月（95% CI，5.8~NE）。
当按剂量水平进行评估时，服用400 mg维奈克拉的三联疗法组的中位PFS为32.2个月（与双联疗法相比，HR为0.495；95% CI为0.165~1.484），服用800 mg维奈克拉的三联疗法组的中位PFS为42.4个月（与双联疗法相比，HR为0.483；95% CI为0.165~1.416）。在中位随访时间分别为 22.4 个月（范围为 1.8~34.7）和 24.9 个月（范围为 2.2~69.7）时，400 mg和 800 mg 维奈克拉治疗组的中位 DOR 分别为 31.3 个月（95% CI，14.8~NE）和 41.5个月（95% CI，16.1~NE）。
Kaufman博士说："从总生存率曲线来看，没有证据表明，与单独使用卡非佐米和地塞米松相比，联合使用维奈克拉+卡非佐米+地塞米松会降低生存率。”
在2023年5月16日的数据截止日，三联疗法和双联疗法两组的中位OS均未达到（NR）（HR，0.553；95% CI，0.128~2.387）。
在该研究第一至第三部分的8名患者中，5名因疾病进展（PD）而中止治疗，3名仍在接受治疗。试验第四部分的患者也仍在接受400 mg 维奈克拉+卡非佐米+地塞米松治疗（n=10；53%）、800 mg维奈克拉+卡非佐米+地塞米松治疗（n=8；67%）和卡非佐米+地塞米松治疗（n=5；28%）。中止治疗的原因主要包括疾病进展。
不同剂量三联疗法 vs 双联疗法的研究设计
这项研究纳入18周岁及以上的R/R MM患者、ECOG表现评分不超过2分且病情可测量。患者既往未接受过卡非佐米、维奈克拉或BCL-2抑制剂的治疗，第一至第三部分的患者既往接受过1~3种治疗，第四部分的患者既往至少接受过1种治疗。
在这项由四部分组成的研究中，非随机化的最初三部分研究了维奈克拉 800 mg+卡非佐米 70 mg/m2+地塞米松 40 mg的给药策略，确定了进入第四部分研究的剂量。第一至三部分中第 3 组（n=2）、第 5 组（n=3）和第 6 组（n=3）的患者接受了确定剂量的治疗，这 8 名患者被纳入随机化第四部分试验的 800 mg 维奈克拉组。
在研究的第四部分，所有患者都在接受卡非佐米 70 mg/m2+地塞米松 40 mg的治疗。研究人员将按5:3:5的比例随机分配，接受400mg维奈克拉+卡非佐米+地塞米松，或800mg 维奈克拉+卡非佐米+地塞米松，或单用卡非佐米+地塞米松。在28天的周期内，每天口服一次维奈克拉，第1、8和15天服用卡非佐米和地塞米松。研究人员指出，75 岁或以上的患者可接受 20 mg的地塞米松。
"蛋白酶体抑制剂和皮质类固醇已被证明能增强BCL-2的依赖性，这为探索将维奈克拉与这些药物联合使用提供了理论依据。"Kaufman博士说道。
研究的主要终点是根据研究人员对疗效人群（包括研究第四部分和第一至第三部分中接受800 mg维奈克拉治疗的患者）的评估结果评估安全性和ORR。次要终点为 PFS、OS、TTR、TTP 和 DOR。
三个治疗组的患者基线特征
400 mg三联疗法、800 mg三联疗法和双联疗法的基线特征非常均衡。大多数患者为男性（分别为 53% vs 55% vs 53%）、白人（89% vs 90% vs 79%），ECOG 评分为 1~2分（53% vs 50% vs 63%）。中位年龄分别为 71 岁（范围为 45~84）、71 岁（47~78）和 73 岁（范围为 57~83）；从初次诊断的中位时间分别为 4.1 年（范围为 0.2~17.9）、4.1 年（范围为 0.4~12.9）和 3.4 年（范围为 0.6~14.1）；国际分期系统分期分别为 I 期（26% vs 45% vs 33%）、II 期（26% vs 30% vs 44%）和 III 期（42% vs 25% vs 11%）。
Kaufman博士说："重要的是要记住，t(11;14)阳性患者不会是t(4;14)或t(14;16)阳性，因此在这项研究中，我们将高风险定义为有17p和1q缺失异常的患者。”
400 mg三联疗法、800 mg三联疗法和双联疗法治疗组的患者具有以下高风险细胞遗传学特征：17p缺失（21% vs 20% vs 32%）、gain 1q（16% vs 45% vs 11%）或gain 1q和/或17p缺失（37% vs 55% vs 39%）。
各治疗组患者之前接受的治疗中位数均为 2 种。在 400 mg三联疗法（95%）、800 mg三联疗法（90%）和双联疗法（89%）中，53%、70% 和 56% 的患者对蛋白酶体抑制剂产生了耐药性。在 400 mg三联疗法（89%）、800 mg三联疗法（85%）和双联疗法组（89%）中，曾接触过免疫调节药物的患者中，84%、70% 和 78% 对该类药物难治，而对来那度胺难治的患者分别占 63%、65% 和 72%。在 400 mg三联疗法（21%）、800 mg三联疗法（30%）和双联疗法（50%）中，曾接受过抗 CD38 单克隆抗体治疗的患者中，分别有 21%、30% 和 44% 对达雷妥尤单抗（daratumumab）难治。
400 mg三联疗法、800 mg三联疗法和双联疗法组患者对蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物的难治率分别为42%、45%和33%，对蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和抗CD38单克隆抗体的难治率分别为16%、10%和22%。
三个治疗组的安全性信息
在安全人群中，在卡非佐米和地塞米松的基础上加用维奈克拉没有观察到新的安全信号。400 mg三联疗法（37%）、800 mg三联疗法（40%）和双联疗法（28%）组中均出现了严重的治疗突发不良反应（TEAEs）。最常见的严重 TEAEs 是 400 mg三联疗法组的肺炎（n=4；21%）、800 mg三联疗法组的肺炎（n=3；15%）、双联疗法组的急性肾损伤（n=2；11%）和 COVID-19感染（n=2；11%）
每个治疗组都有1名患者死亡；三联疗法组的2名患者死亡都与感染有关，而双联疗法组的死亡则与心脏毒性有关。
在 400 mg三联疗法、800 mg三联疗法和双联疗法组中，最常见的任何等级 TEAEs 是中性粒细胞减少症（分别为 21% vs 55% vs 11%）、血小板减少症（42% vs 60% vs 33%）、恶心（58% vs 55% vs 33%）、呕吐（5% vs 50% vs 17%）、腹泻（63% vs 75% vs 17%）和疲劳（32% vs 50% vs 22%）。3 级或以上 TEAE 包括贫血（11% vs 10% vs 11%）、淋巴细胞减少症（16% vs 30% vs 6%）、肺炎（21% vs 15% vs 11%）、败血症（16% vs 15% vs 0%）和心脏功能紊乱（5% vs 5% vs 6%）。
在 400 mg三联疗法、800 mg三联疗法和双联疗法中，患者发生严重感染的比例分别为 26%、25% 和 11%。
疗效的亚组分析
亚组分析显示，在接受三联疗法的患者中，达雷妥尤单抗难治患者（10名）、来那度胺难治患者（25名）或有gain 1q和/或17p缺失风险因素患者（18名）的ORR相似，分别为90%（95% CI，56%~100%）、96%（95% CI，80%~100%）和94%（95% CI，73%~100%）。接受双联疗法的患者中，达雷妥尤单抗难治患者（8名）、来那度胺难治患者（13名）或有gain 1q和/或17p缺失风险因素的患者（7名）也有类似的ORR，比例分别为63%（95% CI，25%~92%）、62%（95% CI，32%~86%）和57%（95% CI，18%~90%）。
研究者评估的达雷妥尤单抗难治组，三联疗法的中位PFS为NR，而双联疗法为5.8个月（HR，0.308；95% CI，0.066~1.449）。来那度胺难治组中，三联疗法的中位PFS为32.2个月，而双联疗法为8.8个月（HR，0.362；95% CI，0.131~1.001）。最后，gain 1q和/或17p缺失风险因素患者组中，三联疗法的中位PFS为42.4个月，而双联疗法为17.2个月（HR，0.449；95% CI，0.111~1.813）。所有亚组的中位 OS 均为 NR。
Kaufman JL, Gasparetto C, Kovacsovics, et al. First results from the randomized portion of a phase 2 study of venetoclax plus carfilzomib-dexamethasone vs carfilzomib-dexamethasone in patients with t(11;14) relapsed/refractory multiple myeloma. Presented at: 2023 International Myeloma Society Annual Meeting; September 27-30, 2023; Athens, Greece. Abstract OA-29.
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