2023年9月27-30日，第20届国际骨髓瘤学会（IMS）年会在希腊雅典举行，本次会议致力于促进MM和相关浆细胞疾病的最新突破性科学和临床交流。一项使用Teclistamab治疗既往接受过BCMA疗法的复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者的研究入选今年IMS会议口头汇报。根据在年会上公布的数据，使用Teclistamab治疗可使R/R MM患者（包括以前接受过抗BCMA疗法的患者）产生缓解。值此之际，【血液肿瘤资讯】特此整理，与您共飨前沿。
使用商业化Teclistamab治疗R/R MM患者取得积极疗效
医学博士Ross Firestone汇报了这项研究。Firestone博士是纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）血液学/肿瘤学研究员，他指出，虽然曾接受过 BCMA 靶向疗法的患者对teclistamab产生了缓解，但与未接受过抗 BCMA 疗法的患者相比，缓解程度有所减弱。不过，在使用商用teclistamab治疗的患者中，出现了积极的疗效。
研究人员观察到，与T调节细胞和其他CD4阳性亚群丰富的患者相比，细胞毒性效应记忆细胞丰富的患者出现缓解的可能性更高，这可能是由于服用teclistamab的患者对CD3结合臂空间的竞争所致。Firestone博士说道："我们发现，在这种商用teclistamab治疗的人群中，尽管与那些对抗BCMA疗法不敏感的患者相比，缓解率有所降低，但那些曾接受过BCMA治疗的患者使用teclistamab确实能取得积极疗效。”
CD3 x BCMA双特异性抗体Teclistamab简介
Teclistamab是一种新型、现成的CD3 x BCMA双特异性抗体，根据MajesTEC-1试验的结果，该药于2022年10月获批用于治疗R/R MM患者。该疗法适用于至少接受过 4 种先前疗法的患者。研究结果显示，在中位随访14.1个月时，165例接受teclistamab治疗的患者中，总缓解率（ORR）为63.0%，完全缓解率为39.4%。
然而，在设计MajesTEC-1试验时，曾接受过BCMA治疗的患者被排除在外，因此研究人员仍对teclistamab对这一患者群体的影响存有疑问。因此，一项经 IRB 批准的研究试图通过评估暴露于 BCMA 的 R/R MM 患者来回答这个问题，同时还利用转化实验来确定原发性耐药的机制，这些机制有可能在治疗开始前被识别出来。
Ross Firestone团队的研究简介
这项研究首先对在纪念斯隆-凯特琳癌症中心接受商业化teclistamab治疗的52例患者进行了追踪，并对这些患者的疗效和安全性数据进行了分析。
52例入选患者的基线特征与MajesTEC-1试验中的患者特征进行比较后发现，商业化治疗组患者的年龄稍大，中位年龄为70岁（范围为39~88岁），而MajesTEC-1试验中为64岁（范围为33~84岁）。商业化治疗组患者的表现状态较差，ECOG 评分大于或等于 1 的患者在商业化治疗组中的比例高于 MajesTEC-1 试验组（85% vs 67%）。商业化治疗组更多的患者接受了大量的前期治疗，中位数为 7 线vs 5 线。另外，商业化治疗组中五联药物难治性患者的比例更高（67% vs 30%），最值得注意的是，商业化治疗组中更多的患者曾接受过抗 BCMA 治疗，其中 52% 的患者曾接受过任何抗 BCMA 治疗。
"在根据既往接受过BCMA治疗的人群进行分层评估无进展生存期（PFS）差异时，我们发现在研究人群中，既往接受过BCMA治疗人群的PFS较低，该组对teclistamab的ORR为50%。然后，我们进一步调查，找出造成这种差异的原因。" Firestone博士说道。
随后，研究人员试图确定疗效下降是否与之前的BCMA治疗导致的BCMA损失有关。研究人员在开始治疗前收集了47例可评估患者中31例患者的骨髓活检样本，并通过免疫组化方法测量了BCMA的表达水平。
与接受teclistamab治疗的BCMA naive组患者相比，接受过BCMA治疗的BCMA表达率大于或等于90%的患者占大多数（P=0.17）。如果按照IMWG标准，根据患者是否对teclistamab有反应进行分层，则未观察到患者群体之间存在差异（P=0.56）。无论患者对之前的抗BCMA疗法是否有缓解，BCMA的表达都保持不变。
鉴于几乎所有患者都有 BCMA 表达，研究人员质疑为何缓解存在如此大的异质性。研究人员分析了有缓解的患者的临床数据集和teclistamab第1周期第1天之前测量的绝对淋巴细胞计数，发现一些3/4级淋巴细胞减少症患者对teclistamab有反应。Firestone博士补充说："我们有几位淋巴细胞减少达到 3 级或 4 级的患者能够对治疗产生反应，这意味着即使只有少量的循环淋巴细胞也足以产生缓解。”
研究人员根据患者在治疗期间是否被诊断出细胞因子释放综合征（CRS）对临床结果进行了分层。数据显示，患有细胞因子释放综合征的患者的临床疗效优于未患该综合征的患者，这意味着要想获得强烈的治疗缓解，可能需要预先存在的免疫细胞的立即参与。
从 14 例患者的治疗前外周血单核细胞样本中分析了外周血 T 细胞谱系，其中包括 9 例商业用teclistamab缓解者和 5 例未缓解者。流式Panel以 T 细胞为重点，使用了 37色，包括系谱（CD4、CD8、CD25、CD127、CD45RA、CD45RO、CCR7、CD62L、CD28、CD95）、衰竭（PD-1、LAG3、TIM3、CTLA-4、TIGIT、OX-40、4-1BB、ICOS、BTLA、CD57）、活化（CD69、HLA-DR、CD25、CD27）和其他标记物。
研究结果表明，在teclistamab缓解者中，CD8阳性效应记忆T细胞（增加6倍以上，P=0.03）和重新表达CD45RA的CD8阳性效应记忆细胞（增加5倍以上，P=0.02）都有所增加。对teclistamab未缓解者富含表达 TIGIT 的调节性 T 细胞（Tregs）（增加 3 倍，P=0.03）。
在缓解者与未缓解者中，未观察到 PD-1、CTLA-4、LAG-3 或 TIM-3 表达的差异。CD8 阳性与 CD4 阳性的比例较高也可预测缓解。此外，在加大剂量期间，CRS与teclistamab的疗效密切相关。
在31例可进行缓解评估的患者中，曾接受过抗BCMA治疗的患者使用商业化teclistamab的ORR为58%（n=11）。这一结果与抗BCMA治疗naïve的患者相似。
Firestone博士说："此外，在这一群体中，CD 38也有轻微表达，这意味着针对这两种特征之一的治疗可能代表了一种T细胞耗竭疗法，那么我们就可以在制作特定抗体之前优化T细胞群。”
研究中，缓解和未缓解患者的 BCMA 表达没有差异，抗 BCMA 暴露患者和抗 BCMA 治疗naïve患者也没有差异。
研究总结
总体而言，teclistamab前的T细胞群具有高度细胞毒性效应T细胞，这与治疗缓解有关。相反，未缓解则与表达 TIGIT 的抑制性 Tregs 有关。这些数据表明，TIGIT阻断或CD25阳性细胞耗竭对提高teclistamab和其他双特异性抗体的疗效具有可能的治疗作用。
Ross Firestone. Bispecific T-cell engager response is driven by pre-treatment CD8+ effector memory cells and inhibited by TIGIT+ Tregs in relapsed/refractory multiple myeloma. Presented at: International Myeloma Society 20th Annual Meeting and Exposition; September 27-30, 2023; Athens, Greece. OA-03
排版编辑：Jenny
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