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【2023IMS】用Tazemetostat上调CD38/48可克服MM患者对Dara的耐药

2023年10月02日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

2023年9月27-30日,第20届国际骨髓瘤学会(IMS)年会在希腊雅典举行,本次会议致力于促进MM和相关浆细胞疾病的最新突破性科学和临床交流。一项关于用Tazemetostat上调CD38/48可克服多发性骨髓瘤(MM)患者对达雷妥尤单抗(Daratumamab)耐药的研究入选今年IMS会议口头汇报。研究结果显示,EZH2抑制剂Tazemetostat可能会模拟KDM6A基因在上调CD38和CD48表达方面的作用,表明这种药物可以恢复MM患者对达雷妥尤单抗的反应。值此之际,【血液肿瘤资讯】特此整理,与您共飨前沿。

屏幕截图 2023-09-29 101215.jpg

研究人员发现,KDM6A能调控CD38靶细胞,并通过调控CD48调节自然杀伤(NK)细胞的活性,从而分别协助达雷妥尤单抗的靶向性和细胞毒性。FDA批准的EZH2抑制剂Tazemetostat能增加KDM6A基因敲除细胞中CD38和CD48的mRNA和表面表达水平。此外,KDM6A基因敲除细胞对达雷妥尤单抗介导的NK细胞细胞毒性的敏感性在Tazemetostat的作用下得以恢复。

丹娜-法伯癌症研究所医学讲师、医学博士Jiye Liu在 IMS 演讲中说:"我们专注于达雷妥尤单抗治疗多发性骨髓瘤敏感性的分子机制。”

研究人员观察到,当使用染色质免疫沉淀(ChIP)测序和 ChIP 实时定量 PCR(qPCR)比较 KDM6A 基因敲除细胞和对照细胞的 CD38 启动子区域时,KDM6A 基因敲除细胞的 H3K27me3 水平更高。在 KDM6A 基因敲除细胞中重新引入 KDM6A 后,H3K27me3 水平也有所下降。这表明,在达雷妥尤单抗耐药细胞系中,CD38启动子上的H3K27me3水平较高,CD38表达较低。

KDM6A 基因敲除细胞对达雷妥尤单抗的敏感性只能通过过表达 CD38 得到部分恢复。研究人员在对KDM6A基因敲除细胞进行RNA测序时发现,NK激活配体CD48出现了下调。由于 CD48 在 KDM6A 基因敲除细胞中的过表达,NK 细胞分泌的颗粒酶 B 和穿孔素明显增加。这恢复了 NK 细胞对达雷妥尤单抗的活性,并使 KDM6A 基因敲除细胞重新敏感。

通过去甲基化 H3K27me3,KDM6A 与 PRC2 复合物中的 EZH2 基因对立。研究人员假设,通过使用 EZH2 抑制剂(如Tazemetostat),可以提高 H3K27me3 的水平,并上调 CD38 和 CD48 的表达。用Tazemetostat处理KDM6A后,CD38和CD48的蛋白水平和mRNA水平都有所提高。

"流式数据显示,EZH2抑制剂增加了CD38和CD48的表面表达,ChIP qPCR也显示EZH2抑制剂抑制了CD38和CD48基因上的H3K27me3水平。” Jiye Liu博士在演讲中提到。

Tazemetostat 还能恢复 KDM6A 基因敲除细胞对 ADCC 疗法的敏感性。抑制 EZH2 可增加 NK 细胞分泌颗粒酶 B。

Jiye Liu博士总结道:“KDM6A的失活通过H3K27me3调控下调CD38和CD48的表达。EZH2抑制剂可以上调CD38和CD48的表达,增强达雷妥尤单抗介导的ADCC。”


参考文献

Liu J. Epigenetic regulation of CD38/48 by KDM6A mediates NK cell response in multiple myeloma. Presented at: International Myeloma Society 20th Annual Meeting and Exposition; September 27-30, 2023; Athens, Greece. OA-46.



责任编辑:Jenny
排版编辑:Jenny



               
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评论
2023年10月05日
陈熙
南华大学 | 衡阳医学院
用Tazemetostat上调CD38/48可克服MM患者对Dara的耐药👍
2023年10月05日
刘红丽
济宁市肿瘤医院 | 肿瘤内科
KDM6A的失活通过H3K27me3调控下调CD38和CD48的表达。EZH2抑制剂可以上调CD38和CD48的表达,增强达雷妥尤单抗介导的ADCC。
2023年10月04日
侯科超
枣庄市胸科医院(枣庄市肿瘤医院) | 肿瘤内科
达雷妥尤单抗治疗多发性骨髓瘤