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【中国好声音】多发性骨髓瘤基于年龄变化的预后因素风险权重

2023年09月29日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）是一种高度异质性浆细胞恶性肿瘤，常见于老年患者。年龄是重要的预后因素之一。然而，几乎所有的预后分期系统例如R-ISS、mSMART等都是基于临床试验，而临床试验中的患者都相对健康和年轻。生化或细胞遗传预后因素的存在及其风险权重如何随着年龄的增长而变化，目前尚不清楚。为了进一步研究这一问题，中国医学科学院血液病医院邱录贵/安刚教授团队开展一项回顾性研究，分析了接受硼替佐米或沙利度胺治疗的连续患者队列的数据，旨在明确新药时代不同预后因素的年龄依赖性分布和风险权重。这项研究近日发表于Hematology，结果强调ISS对年龄≥71岁的患者可能失去预后价值。老年患者的预后较差，需要更有效、毒性更小的治疗。

这项回顾性研究的对象是2008年1月至2019年12月期间在中国医学科学院血液病医院新确诊的1125名多发性骨髓瘤患者。患者接受了以硼替佐米或沙利度胺为基础的诱导和维持治疗。符合条件的患者接受造血干细胞移植（HSCT）。

患者在治疗前和治疗后接受FISH检测，高危 IgH 易位定义为t(4；14)、t(14；16) 或t(14；20)，高危细胞遗传学(HRCA) 指高危 IgH 易位、del(17p) 和gain(1q)。

1125例患者中位随访49.3个月，所有患者的中位 PFS 和 OS 分别为40.0和65.8个月。59.1%(665/1125) 的患者为男性。≤60、61~70和≥71岁组患者分别占54.0%(607/1125)、34.4%(386/1125) 和11.7%(132/1125)。16.9%(190/1114) 的患者伴肾损害。66.8%的患者接受以硼替佐米为基础的诱导治疗，其余接受以沙利度胺为基础的治疗。22.2%(250/1125) 的患者接受了一线HSCT。

年龄对临床因素的影响

3个年龄组在性别和单克隆 Ig 类型上没有明显差异。不同年龄组的肾功能衰竭发生率一致。随着年龄的增长，血红蛋白中位值（P=0.011）显著下降，校正血清钙显著升高（P<0.001）。不同年龄组的肿瘤负荷相关因素（包括骨髓浆细胞比率、M 蛋白和 LDH）相似。中性粒细胞绝对计数和淋巴细胞绝对计数未随年龄变化。随着年龄的增长，患者的肾小球滤过率大幅下降（P<0.001），这与血清β2-MG的显著增加（P<0.001）和血清白蛋白水平的下降（P<0.001）一致。

此外，ISS 3期患者的比例也随年龄增长而显著增加（图1A）：≤60、61~70和≥71岁患者中分别有40.8%、52.3%和59.5%为ISS 3期 (P<0.001)。R-ISS方面，≥71岁的患者中R-ISS 2的比例高于≤60岁的61~70岁患者（79.0% vs. 61.3%和66.1%，图1B）。老年患者的 ECOG PS 评分也高于年轻患者 (P<0.001)，≤60、61~70和≥71岁患者中分别有24.1%、29.1%和43.9%为ECOG PS≥2（图1C）。此外≥71岁组接受硼替佐米为基础诱导治疗的患者人数显著减少 (40.2%，53/132)。

年龄对细胞遗传学异常的影响

所有患者至少有一项细胞遗传学数据。989名患者拥有t(4;14)、t(14;16)、del(17p)和gain(1q)的完整数据。不同年龄组的 CA 发病率各不相同。高危IgH易位，即t(4;14)、t(14;16)或t(14;20)，在≤60岁、61~70岁和≥71岁组的发病率分别为24.2%（135/557）、18.6%（62/333）和14.3%（15/105），随着年龄的增长呈下降趋势。有t（4;14）、t（14;16）或t（14;20）的患者的中位年龄明显小于无t（4;14）、t（14;16）或t（14;20）的患者（57岁 vs. 59岁，P=0.011，图1F）。gain（1q）的发病率在≤60、61~70和≥71岁组分别为44.8%（263/587）、44.2%（169/382）和56.6%（73/129），随着年龄的增长呈上升趋势。gain（1q）患者的中位年龄略大于非gain（1q）患者（59 岁 vs. 58 岁，P=0.032，图 1G）。del(17p)（8.7% 52/598、8.6% 33/382、6.8% 9/132）和del(13q)（43.6% 261/599、42.7% 162/379、44.6% 58/130）的发病率与年龄变化无关（图 1E、H）。HRCA 总数随年龄变化不大（图 1D）。

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图1 按 ISS（A）、R-ISS（B）或 ECOG PS（C）评分分类的患者比例。ISS：国际分期系统；ECOG PS：东部合作肿瘤学组定义的表现状态。(D）高危细胞遗传学异常（CA）患者的比例，包括 t(4;14)、t(14;16)、gain(1q)和 del(17p)。SR=标准风险，无高风险 CA；HR=高风险，只有一个高风险 CA；UHiR=超高风险，一个以上高风险 CA。 (E) 各年龄组 CA 的发病率。(F-H）细胞遗传学异常与年龄的相关性。

年龄对高危因素权重的影响

通过构建 Cox 比例风险模型，发现在单变量和多变量分析中，ISS、HRCA的数量和 ECOG PS均对患者生存期产生负面影响。此外，解释性变异分析显示ISS对生存期的影响随着年龄的增加而降低。与此一致，在高龄组，ECOG PS在PFS 和 OS 方面的权重超过ISS。HRCA数量对61-70年龄组预后的分离效果最好，而其他两个年龄组影响较小（图2A，B）。

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图2 不同类型预后因素解释的 PFS（A）或 OS（B）差异百分比。ISS：国际分期系统；ECOG PS：东部合作肿瘤组织定义的表现状态；HRCA：t(4;14)、t(14;16)、del(17p)或 gain(1q)。

年龄对生存的影响

随着年龄的增加，患者的 PFS 和 OS 逐步、显著下降，≤60、61~70和≥71年患者的中位 PFS 分别为48.1、34.7和27.8个月 (P<0.001)，中位 OS 分别为85、57.9和40.0个月 (P<0.001)；且不同年龄组之间的生存差异与治疗方案（硼替佐米或沙利度胺为基础）无关。在硼替佐米为基础的诱导治疗组中，≤60、61~70和≥71岁患者的中位 PFS 分别为49.8、39.4和33.3个月 (P=0.009)，中位 OS 分别为101.6、62.6和42.9个月 (P<0.001)；在沙利度胺为基础的诱导治疗组中，≤60、61~70和≥71岁患者的中位 PFS 分别为40.0、30.3和24.0个月 (P=0.023)，中位 OS 分别为75.3、38.2和40.0个月 (P<0.001)。

每个年龄组的治疗获益

随着年龄的增加，诱导治疗的缓解率逐渐降低，尤其是沙利度胺治疗患者：≤60、61~70和≥71岁组以硼替佐米为基础的治疗总有效率分别为96.3%、90.6%和97.5%，沙利度胺为基础治疗的总缓解率分别为88.1%、79.3%和63.8%。此外，MRD阴性率 (10^-4) 随年龄增长而略微降低，而老年患者更有可能缺失 MRD 数据。总体而言，与沙利度胺组患者相比，患者从硼替佐米为基础诱导治疗中获益更多，PFS和 OS 显著延长。此外在亚组生存分析中，≥71岁患者似乎失去硼替佐米方案的 OS 获益；≥71岁的患者中，49.2%的患者因合并症和并发症接受了两药诱导治疗；通过 Breslow 检验，这些患者的 OS 较差（P=0.012）。

研究者说

MM 是一种单克隆浆细胞恶性肿瘤，患者首次出现症状时的中位发病年龄为 70 岁。衰弱在老年患者中更为常见，并影响治疗耐受性、副作用发生率和临床结果。既往仅少数研究关注不同年龄组中这些因素的发生率和相对风险权重。因此，这项研究具有现实意义。

研究者在结论中提到，对于MM患者，年龄的增长与生存率呈负相关。贫血、高钙血症、低白蛋白血症和肌酐清除率下降在老年患者中更为常见，而且这些患者的ISS分期和ECOG PS评分往往较高。随着年龄的增长，gain（1q）的发生率呈上升趋势，而发生高危 IgH 易位的概率可能会降低。此外，ISS 的预后价值在老年患者中有所降低，而 ECOG PS 的预后价值则随着年龄的增长而增加。

基于上述研究结论，研究者指出，对于老年患者，有必要设计一种更理想的虚弱程度评估工具，并更好地利用现有的治疗方案，包括更有效、毒性更小的药物，如 CD38 单克隆抗体。

参考文献

Chenxing Du, Lingna Li, Huishou Fan, Xuehan Mao, Jiahui Liu, Yan Xu, Weiwei Sui, Shuhui Deng, Chengwen Li, Jiawei Zhao, Shuhua Yi, Mu Hao, Dehui Zou, Yaozhong Zhao, Lugui Qiu & Gang An (2023) The age-dependent changes in risk weights of the prognostic factors for multiple myeloma, Hematology, 28:1, 2258686, DOI: 10.1080/16078454.2023.2258686

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny

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