美国国家综合癌症网络(NCCN)乳腺癌指南更新至 2023 年第四版，相较于 2022 年第四版，在乳腺癌治疗方面做出了大幅的更新，该文对新版指南重要更新内容进行总结，通过结合最新的研究进展及循证医学证据对新版指南进行解读。
到 2020 年，全球每年新增 1929 万癌症病例及996 万癌症死亡病例，我国新增病例数占 457 万例、死亡病例数占 300 万例;中国癌症发病率、死亡率全球第一，最明显的变化是乳腺癌新发病例数的快速增长，已正式取代肺癌成为全球第一大癌症。在美国，女性乳腺癌发病率占所有恶性肿瘤的 31%，几乎占据三分之一。
乳腺癌是一种在生物学行为上、治疗反应及预后均有差异的异质性疾病，随着分子生物学技术的不断提高，乳腺癌基础和临床研究已经取得了巨大的进步，早期乳腺癌患者的诊断率不断提高。随着分子生物时代的进步与发展，乳腺癌研究逐渐发展到通过基因表达谱的分析对患者进行基因多维度层面的细胞分子分型，为其在临床治疗中制定个体化治疗方案及患者的预后指导提供了重要参考价值。2023 年 3 月 23 日美国国家综合癌症网络(NCCN)指南短时间内悄然更新至 2023 年第四版，全文增至256 页，相较于2022 年第四版，在乳腺癌治疗方面做出了大幅的更新，尤其对于晚期复发/转移乳腺癌患者，给出了更加具体、更加个性化的治疗方案。本文对新版指南重要更新内容进行总结，通过结合最新的研究进展及循证医学证据，对新版指南进行 解读，为乳腺癌患者精准治疗提供依据。
双靶治疗跃居 HER2 阳性乳腺癌患者优选方案
2022 年 ESMO 大会上，APHINIPY 研究4 年随访结果正式公布，结果显示，HER2 阳性早期乳腺癌患者在辅助化疗的基础上联用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶方案，8 年部总生存期(OS)为 92.7%。无论患者为激素受体(HR)阳性或阴性，在淋巴结阳性(N+)亚组中，患者接受双靶方案治疗，无侵袭性疾病生存期(IDFS)的获益明确且能长期维持。因此，2023 V1 版指南将辅助化疗联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗列为 HER2+、淋巴结阳性(有≥1 个转移灶，大小>2 mm)的乳腺癌患者的优选新辅助/辅助治疗方案，并在脚注中指出APHINITY 研究的最新结果证实了该方案在预防侵袭性疾病复发方面的益处。
三阴性乳腺癌 ( TNBC) 治疗愈发丰富，化疗仍是治疗基石
近年来，随着免疫及靶向药物疗效临床证据的不断积累，TNBC 的治疗取得巨大的进步。对于新辅助/辅助治疗，此次更新并未有太多改动，紫杉联合方案仍是 TNBC 治疗基石。KEYNOTE⁃522 的研究结果显示，帕博利珠单抗联合化疗显著提高了早期 TNBC的病理完全缓解(pCR) 率(64.8%)，且不同淋巴结转移状态和不同分期的早期 TNBC 患者，均能从帕博利珠单抗新辅助治疗中获益。帕博利珠单抗组与对照组相比，无事件生存期(EFS)具有显著改善，且新辅助/辅助治疗使用帕博利珠单抗可显著降低早期TNBC 复发风险。对于高危(II~III期)TNBC 患者推荐帕博利珠单抗联合卡铂与紫杉醇新辅助治疗，随后予以帕博利珠单抗联合环磷酰胺联合多柔比星或表柔比星新辅助治疗，并在术后进行帕博利珠单抗辅助治疗(需个体化使用)。需要注意的是，最新版指南中指出，在TNBC 新辅助化疗方案中使用铂类药物仍存在一定争议。多项研究显示，TNBC 新辅助化疗中加入铂类药物可改善患者 pCR 率。然而，长期结果目前仍未明确。对于大多数TNBC 患者(包括 BRCA 突变携带者)而言，不推荐常规使用铂类药物作为新辅助治疗的一部分，但在部分患者(如需要达到更好局部控制的患者)中可考虑使用。由于雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)以及 HER2 表达均呈阴性，缺少有效的治疗靶点，TNBC 患者往往缺乏有效的治疗手段。不过随着研究的不断进展，TNBC 患者可选择的治疗药物及方案也逐渐丰富。此次指南将局部复发不可切除或IV期TNBC 系统治疗方案单独列出，一线方案：程序性死亡受体1 (PD⁃L1) CPS≥10，首选帕博利珠单抗+化疗(白蛋白紫杉醇、紫杉醇或吉西他滨和卡铂)；PD⁃L1 CPS<10，无 BRCA1/2 突变，优选化疗；PD⁃L1 CPS<10 伴有 BRCA1/2 突变，首选 PAPP 抑制剂和卡铂。从最新的指南可以看出，TNBC 的临床治疗手段愈发丰富，但化疗仍旧是其治疗基石。
更新HR阳性/HER2阴性伴内脏危象或内分泌 难治性乳腺癌患者内容
共识指南对内脏危象的定义，根据患者的肿瘤亚型和生物标志物状况，指南详细地给出了不同的治疗建议以指导临床实践。对于确定有胚系BRCA1/2基因突变的患者，1 类首选治疗方案为PARP抑制剂，因此建议对于所有复发/转移性乳腺癌患者评估胚系BRCA1/2 突变，以确定是否为 PARP 抑制剂治疗适应人群。对于无胚系 BRCA1/2 突变的患者，则以化疗为主。HER2 低表达(免疫组化 1+或 2+且原位杂交阴性) 人群首选 DS⁃8201，DS⁃8201 于 2022年 8 月获得 FDA 批准用于治疗不可切除或转移性HER2 低表达乳腺癌;既往接受过针对转移性疾病的治疗，或于辅助治疗期间/完成后 6 个月内发生疾病复发的患者。因此，HER2低表达和 0 分的区别对于晚期乳腺癌具有重要临床意义。对于不满足 DS⁃8201 适应证人群的首选方案为戈沙妥珠单抗，戈沙妥珠单抗是全球首款获批上市的靶向TROP⁃2 的 ADC 药物，FDA 已批准治疗 HR+/HER2⁃的不可切除或转移性乳腺癌。这也是除 TNBC外，戈沙妥珠单抗在乳腺癌领域获批的第 2 个适应证。
晚期乳腺癌患者新兴生物标志物更新及研究 进展
奈拉替尼±曲妥珠单抗/氟维司群用于 HER2激活突变的晚期乳腺癌患者的后线治疗
HER2 过表达是乳腺癌明确的治疗靶点，然而，大多数乳腺癌表现为HER2阴性/低表达，不符合抗HER2 靶向药物的治疗标准。在部分乳腺癌患者中存在HER2的激活突变(非扩增)，主要集中在 HR+/HER2⁃乳腺癌。HER2激活突变可能与乳腺癌不良预后、内分泌耐药相关。MutHER 是一项单臂、多中心的II期临床试验，评价奈拉替尼联合氟维司群在 ER 阳性、HER2突变(非扩增) 的转移性乳腺癌患者的疗效。结果显示，氟维司群经治(ER+且既往接受过氟维司群治疗)、氟维司群初治(ER+且既往未接受过氟维司群治疗) 和 ER 阴性队列的主要研究终点临床获益率(CBR, 定义为CR/PR/SD>24 周)分别为38%、30%和 25%，次要研究终点中位无进展生存期(mPFS) 分别为 24.0周、20.0 周、8.5 周。
SUMMIT 是一项开放标签的II期篮子试验，旨在评估奈拉替尼用于携带体系HER激活突变的晚期实体瘤中的疗效和安全性。乳腺癌队列纳入HR 阳性/HER2 阴性，携带 HER2 激活突变，既往接受过 CDK4/6 抑制剂治疗的转移性乳腺癌患者，奈拉替尼+氟维司群+曲妥珠单抗(N+F+T)组的客观缓解率(ORR)为35.3%，中位缓解持续时间(DoR)14.3 个月，mPFS 8.2 个月。突变亚型分析结果显示，在多种 HER2 突变亚型中均观察到临床获益，包括胞外结构域错义突变(如 S310F/Y)，20 外显子插入，激酶结构域错义突变等；甚至既往报道可能对奈拉替尼+氟维司群治疗响应较差的 L755S突变，接受 N+F+T 治疗也观察到响应。基于上述两项II期研究结果，NCCN 指南推荐相应方案可作为HER2低表达/阴性，但存在 HER2 突变的转移性乳腺癌患者潜在的选择。但同时，指南也指出目前这些治疗方案的证据有限(2B 级)，具体情况需结合临床考虑。
奥拉帕利用于 BRCA1/2 体系突变和 PALB2胚系突变的晚期乳腺癌患者的后线治疗
PARP 抑制剂已获批用于 BRCA1/2 胚系突变的乳腺癌，然而，对于BRCA1/2 体系突变的乳腺癌的研究相对较少。在TBCRC048 II期临床试验，该试验纳入了两组患者：队列 1 为非 BRCA1/2 的同源重组相关基因胚系突变患者(n=27)，队列 2 为包括 BRCA1/2 的同源重组相关基因体系突变患者(n= 27)。该试验排除了先前接受过 PARP 抑制剂治疗、铂类难治性疾病或两种以上化疗方案中发生进展的患者。主要终点是 ORR，结果显示，队列 1 和队列 2 的 ORR分别是33%和 31%，只在 PALB2 胚系突变和BRCA1/2 体系突变患者中观察到确认的响应，ORR分别是82%、50%，mPFS 分别是 13.3 个月、6.3 个月。该试验表明 PARP 抑制剂不再局限于BRCA1/2 胚系突变乳腺癌患者，扩展了可能的获益群体。尽管目前指南证据只是 2B 类(在某些情况下有用)，但仍然是晚期乳腺癌患者后线治疗的希望。
艾拉司群：填补了ESR1 突变晚期乳腺癌后线治疗临床空白
EMERALD 研究是一项开放标签、随机平行、III期多中心临床试验、主要针对经过一线或二线内分泌治疗进展或难治(至少经历一种CDK4/6抑制剂)的ER+/HER2⁃转移性乳腺癌患者，随机1:1分配至艾拉司群或研究者选择方案中。研究结果显示，ESR1 突变人群占总人群的 47.8%，在全体人群中，艾拉司群能显著降低 30%的疾病复发或死亡风险(PFS HR=0.70; 95%CI: 0.55~0.88，P=0.002)；在ESR1突变人群中，艾拉司群显著降低45%的疾病复发或死亡风险(PFS HR=0.55; 95%CI: 0.390~0.77，P=0.0005)。研究结论：艾拉司群作为首个口服选择性 ER 降解剂，对于ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者，总体人群和 ESR1 突变的患者的 PFS 都有明显改善，且安全性可控。美国食品药品监督管理局(FDA) 基于EMERALD (NCT03778931 ) 研究结果批准艾拉司群用于既往接受过至少一线内分泌治疗后疾病进展的 ER+、HER2⁃、ESR1 突变的绝经后女性或成年男性晚期或转移性乳腺癌患者。艾拉司群是首个针对 ESR1 突变的口服内分泌药物，相较于氟维司群或芳香化酶抑制剂组无进展生存率提升2倍以上，填补了目前 ER 阳性、HER2 阴性、ESR1 突变晚期乳腺癌后线治疗的空白，丰富了内分泌耐药晚期乳腺癌患者的诊疗。
“ 去蒽环” 化疗方案正式列入乳腺癌治疗策略
基于早期乳腺癌无蒽环辅助化疗 WSG Plan B研究，2023 V3 版指南正式将去蒽环方案列入乳腺癌治疗策略，WSG Plan B 研究是一项前瞻性、随机、多中心的III期临床研究，证实6个周期多西他赛+环磷酰胺可以作为 HER2 阴性早期乳腺癌(病理分期为 N0 的 21 基因高风险，或者病理分期为 N1 的21 基因中到高风险) 患者安全有效的辅助化疗方案之一，因此 TC 方案新增 6 周期的使用推荐。蒽环和紫杉类药物是乳腺癌术后辅助化疗的基石，对于一部分低危患者如淋巴结阴性，尤其是 ER 阳性淋巴结阴性，且 RS 评分中低危患者，辅助化疗去掉蒽环类药物可以降低患者的长期毒性同时且不影响远期生存。
CDK4/6 抑制剂地位再巩固，取消 Ki⁃67 检测 要求
新版指南对于复发无法切除( 局部或区域) 或IV期(M1)ER和/或PR阳性乳腺癌全身治疗进行了大幅修改，对于 ER+、HER2-晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂的地位得到进一步巩固。在过去的一年，CDK4/6 抑制剂相关研究收获颇丰，MONARCH 3 研究中期总生存结果表明，阿贝西利联合 NSAI 治疗 ER+、HER2⁃晚期乳腺癌患者，中位OS 为 67.1 个月，相对于安慰剂延长 12.6 个月，虽未达到预设的显著性临界值，但 OS 数据逐渐成熟，随访也将继续进行。MONALEESA⁃2、MONALEESA⁃3 与MONALEESA⁃7 这 3 项临床研究的汇总分析显示，对于伴有内脏转移的 ER+、HER2⁃晚期乳腺癌患者，在内分泌治疗基础上联用瑞波西利，可显著降低疾病进展/死亡风险。此前，FDA 根据 monarchE 研究结果已于 2023 年3月3日批准阿贝西利联合内分泌治疗(他莫昔芬或芳香酶抑制剂)辅助治疗 HR+、HER2⁃、淋巴结阳性、复发风险较高的早期乳腺癌成年患者。 高风险定义为≥ 4枚腋窝淋巴结转移或1~3 枚腋窝淋巴结转移且组织学3级或肿瘤≥5 cm。阿贝西利之前已被批准用于上述高风险人群，但是额外要求Ki⁃67 ≥20%。此次扩大适应证取消了 Ki⁃67 检测要求。该研究预设4 年中期分析结果进一步证实，针对 HR+、HER2⁃高风险早期乳腺癌，内分泌结合阿贝西利治疗，术后复发风险显著较低，该获益在阿贝西利 2 年治疗完成后继续保持，4 年时绝对值增加，进一步支持此类患者服用阿贝西利。
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