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鲍立教授：智慧选药，有效守护——多发性骨髓瘤骨病的优质选择

2023年10月01日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）骨病（MBD）是MM的常见并发症之一^[1]。骨痛、骨折、骨质疏松及高钙血症等一系列MBD症状，严重影响着患者的生活质量，甚至可能威胁患者生命。近年来，骨靶向药物地舒单抗在MBD的治疗中备受瞩目。为了进一步深入了解MBD的治疗进展，本期访谈特别邀请北京积水潭医院的鲍立教授，详细解读地舒单抗治疗MBD的无进展生存期（PFS）、安全性及其在低钙血症管理等方面的作用。【肿瘤资讯】特将内容整理如下，以飨读者。

鲍立

主任医师

首都医科大学附属北京积水潭医院血液科主任、主任医师、教授
中国医药教育协会转化医学专业委员会主任委员
北京围手术期医学研究会血液专业委员会主任委员
北京慢性病防治与健康教育研究会血液病学专业委员会主任委员
北京市科委医疗卫生领域专家库成员

临床挑战——MBD的诊疗现状

MM是一种恶性克隆性浆细胞疾病，其主要特征是骨髓中浆细胞的恶性增生和分泌大量的单克隆免疫球蛋白。约80%的MM患者初诊时，影像学检查即存在溶骨性病变^[2]，包括骨骼疼痛、骨质疏松、高钙血症和病理性骨折等。MBD的治疗效果对患者的生活质量和生存率影响显著。

MBD的临床特征主要表现为骨痛，约½~⅔的MM患者因骨痛而就诊^[3]。骨痛的最常见部位为腰椎和胸椎区域。早期疼痛可能较轻，随后逐渐加重，尤其是活动、负重或咳嗽时，疼痛会加剧。除了骨痛，MBD还会导致一系列的骨相关事件（SREs），如病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等，极大地影响患者的生活质量和生存时间。

临床突破——MBD的治疗进展

标准化、规范化的抗MM治疗可以延缓MM疾病的病理进程，亦是MBD的治疗基础。目前，用于治疗MBD的主要药物包括双膦酸盐（BPs）和地舒单抗。BPs类药物作用于成熟的破骨细胞，通过与成熟骨细胞表面羟磷灰石结合，抑制甲羟戊酸途径，导致成熟破骨细胞功能障碍，从而抑制骨吸收^[3]。随着精准医学的不断发展，地舒单抗的出现改变了MBD的治疗格局。地舒单抗是一种全人源化IgG2单克隆抗体。它通过与RANKL特异性结合，阻断了RANKL/RANK介导的破骨细胞的形成和活化，从而减少骨吸收，促进骨重建，能够有效延缓SRE的发生^[4]，不劣于传统的BPs治疗。一项随机、双盲、多中心Ⅲ期研究纳入了1718例至少有一处溶骨性病变的MM患者^[5]，其中一组接受地舒单抗治疗，另一组接受唑来膦酸治疗，研究的主要终点是首次发生SRE的时间。结果显示^[5]，在推迟首次SRE发生时间方面，地舒单抗不劣于唑来膦酸。事后15个月的界标分析也显示，地舒单抗在至研究中首次SRE时间方面表现出更好的效果。地舒单抗组的PFS也比唑来膦酸组更长，差异为10.7个月，这为MM患者提供了更多的治疗时间和生存机会。此外，两项关于PFS延长理论的研究也为地舒单抗间接减少破骨细胞对MM微环境的免疫抑制提供了理论基础^[6,7]。

地舒单抗这一靶向RANKL的单克隆抗体在MBD治疗中的广泛应用，显著改善了MBD患者的生活质量和治疗效果，减少了疾病的进展风险，为临床治疗提供了更优选择。基于地舒单抗的优异疗效及良好安全性，国家药品监督管理局（NMPA）批准其用于治疗实体肿瘤骨转移和多发性骨髓瘤，以延迟或降低SREs的发生风险。地舒单抗亦成为目前国内唯一获批用于实体瘤骨转移治疗的骨靶向药物。中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会和中华医学会血液学分会发布的《MM骨病诊治指南（2022版）》强烈推荐，地舒单抗用于治疗MBD。

安全性良好——地舒单抗为合并肾功能不全患者带来新希望

安全性方面，BPs的肾毒性发生率较高。然而，地舒单抗通过网状内皮系统代谢清除，不经肾脏代谢，肾功能损害程度对地舒单抗的药代动力学和药效学无影响。地舒单抗在多项Ⅲ期随机对照临床试验中证实了其疗效和安全性。与BPs相比，地舒单抗在肾脏安全性方面表现更好^[8]，为合并肾功能不全的患者带来了希望。颌骨坏死（ONJ）是使用骨改良药物的一种潜在并发症，BPs所导致的ONJ发生率相当，长期应用会增加ONJ发生风险，而地舒单抗较唑来膦酸的ONJ发生率相似，但治愈率数值更高^[9]。此外，相比BPs药物需静脉注射的给药方式，地舒单抗为经皮下注射，使用更便捷，患者依从性更佳，更有利于长期使用^[10,11]。

警惕风险——低钙血症的预防与治疗

骨改良药物可以阻止破骨细胞形成/增殖/存活，使破骨细胞功能受损，引起破骨细胞凋亡，进而使钙离子不能从骨骼释放，打破了血钙水平动态平衡，最终导致低钙血症的发生。一般情况下，当总血钙浓度低于2.12mmol/L或8.5mg/dL，或游离钙低于1.1mmol/L被认为是低钙血症。低钙血症可以引起一系列临床症状，包括神经肌肉症状（肌无力、疲劳、刺痛等）、心血管症状（心律失常、低血压、心衰）以及中枢神经系统症状（精神状态改变、强直阵挛发作等）。此外，肾功能不全、维生素D代谢障碍、钙磷代谢紊乱以及胃肠摄入钙减少等因素也可能导致低钙血症的发生。

因此，使用骨改良药物时需警惕低钙血症的发生。研究表明，地舒单抗能够通过抑制骨骼中的破骨细胞活动来维护血钙平衡，使用地舒单抗时出现低钙血症的发生率相较于其他药物较低（约12.4%），在MM的治疗中具有一定的优势。为了预防继发性低钙血症的发生，接受骨改良药物治疗的患者治疗前应纠正原本存在的低钙血症，治疗期间应密切监测钙水平。此外，应嘱患者每天补充足够的钙（至少500 mg）和维生素D（400 IU），并保持健康的饮食习惯。

总之，地舒单抗作为一种靶向RANKL的治疗药物，在改善MBD患者的生活质量、延缓SRE的发生和提高PFS方面表现出了显著的疗效。因此，地舒单抗已被国内外指南强烈推荐，作为治疗MBD的重要选项之一，特别是对于那些肾功能不全的患者来说，它可能作为首选的治疗药物。其应用推动着MBD治疗的进步，为医生和患者提供了一种智慧选药的新选择。

参考文献

[1] 中华内科杂志2020 年5月第59 卷第5期. 2. Rajkumar SV, et al. Lancet Oncol 2014; 15(12): e538-48
[2] Rajkumar SV, et al. Lancet Oncol 2014; 15(12): e538-48.
[3] Terpos E, et al. Blood 2019; 133(14): 1534-9.
[4] 安加维^®（地舒单抗注射液）说明书.
[5] Raje N, et al. Lancet Oncol. 2018; 19:370-81
[6] Tai Y T, Cho S F, Anderson K C. Frontiers in immunology, 2018, 9: 1822
[7] An G, Acharya C, Feng X, et al. Blood, 2016, 128(12): 1590-1603
[8] Blood. 2019 Apr 4;133(14):1534-1539.
[9] Saad F, et al. Ann Oncol 2012;23:1341–7.
[10] Journal of Translational Medicine 2011, 9:177
[11] Clinical Interventions in Aging 2009:4 289–303

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS