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谢峰教授：胆道癌精准靶向治疗方兴未艾，HER2双特异性抗体Zanidatamab备受期待

2023年12月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着基因检测技术的发展和创新药物的研发，胆道癌已步入精准靶向治疗时代，众多靶点竞相展现。HER2在胆道癌（BTC）中存在一定比例的异常表达，在其发生发展中具有重要作用。因此，针对HER2靶点开发更为有效的药物是当前BTC治疗的研究热点之一。Zanidatamab作为一种双特异性抗体，在BTC患者中显示出良好的抗HER2疗效，目前已获得FDA和CDE突破性疗法认定。【肿瘤资讯】有幸邀请到上海东方肝胆外科医院的谢峰教授，分享BTC靶向治疗新进展，从结构优势到研究数据，深度解析Zanidatamab在BTC治疗中的价值与前景。

谢峰

胆道三科主任、书记，硕士生导师，肝胆外科博士、医学统计博士后副教授、副主任医师

入选首批孟超英才计划
1994年考入第二军医大学，2001年第二军医大学临床七年制毕业获硕士学位
2008年获第二军医大学肝胆外科博士学位
2009年至2012年任第二军医大学医学统计教研室生物统计学博士后
先后荣获5次嘉奖，1次提前晋级，3次优秀共产党员，1次三等功
入选军队“5511”人才库，并被评为“首届十佳青年岗位技术能手”和孟超优秀青年人才
曾赴甘肃天水解放军29医院代职1年
兼任野战医疗救护队队员和湘雅医学院客座教授，东方航空空中医疗专家
2020年赴国防大学深造，被评为“四有”优秀军官、为部队服务先进个人
年均手术300余台，诊断符合率> 99%，治愈好转率> 97%。曾荣获校教学先进个人，获教改基金1项，带教多名进修生、留学生、住院医生,发表相关教学论文3篇
发表SCI论文25篇。曾在柳叶刀上发表文章
第一作者发表的中文文章37篇。参编专著5部，副主编1部
共承担15项课题，其中国家级基金4项,第一申请人10项
获得军队医疗成果奖3项，中国产学研创新成果奖1项以及全国肝切除术大赛最佳技艺奖
授权专利5项
此外还担任了两个中文杂志和一个英文杂志编委

分而治之，胆道癌精准靶向治疗方兴未艾

谢峰教授：胆道癌（BTC）侵袭性强，易于发生肝脏侵犯和淋巴结及远处转移。大多数患者初诊时即为晚期，预后极差，5年生存率不足5%。既往晚期BTC的治疗以化疗为主。ABC-02研究显示，吉西他滨联合顺铂可将晚期BTC患者的总生存（OS）从8.1个月提高至11.7个月，证实吉西他滨联合顺铂优于吉西他滨单药，因此，吉西他滨联合顺铂方案成为晚期BTC患者的标准一线治疗方案。但化疗疗效仍不能满足临床需求，且一线治疗进展后后续治疗选择有限。

随着精准医学的发展，BTC中多个驱动基因逐渐被发现，针对各个靶点的靶向治疗也取得了显著进展。NTRK融合在BTC中的发生率＜1%，目前NTRK抑制剂恩曲替尼和拉罗替尼已经获批用于NTRK融合实体瘤的治疗，其客观缓解率（ORR）为57%~75%，其关键性研究中也纳入了BTC患者，并证实了药物对于NTRK融合BTC患者同样有效。BRAF V600E突变可见于1%~5%的BTC患者。一项Ⅱ期篮子研究中，达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600E突变胆管癌患者的ORR为51%，中位无进展生存（PFS）为9个月，中位OS为14个月，因而可作为此类患者的治疗选择。FGFR2融合和IDH1突变主要见于肝内胆管癌患者，而在其他亚型中罕见。FGFR2融合在肝内胆管癌中发生率为9%~15%，FGFR抑制剂如培米替尼、Futibatinib等药物显示出良好疗效，ORR为35%~42%，中位PFS 6.9个月~9.0个月。IDH1突变见于10%~20%的肝内胆管癌患者。艾伏尼布治疗IDH1突变肝内胆管癌患者的中位PFS为2.7个月，中位OS为10.3个月。此外，MSI-H/dMMR可见于1%~3%的BTC患者，免疫治疗对于此类患者有效。

HER2过表达/扩增也是BTC中的重要靶点，其主要发生在胆囊癌（10%~19%）、肝外胆管癌（远端胆管癌11%~14%，肝门部胆管癌4%~25%），较少见于肝内胆管癌（4.8%）。HER2过表达与BTC患者不良预后相关，亦是疾病复发的独立预后因素。现阶段，HER2靶向药物主要有小分子的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如来那替尼、图卡替尼等，大分子单抗如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗，大分子偶联药物如DS-8201，以及双抗类药物Zanidatamab，这几类HER2药物在胆道肿瘤均有初步研究结果，其中Zanidatamab的ORR为40%左右，显示出优异疗效，已经获得FDA和CDE突破性疗法认定。

双重阻断，Zanidatamab结构优势打造良好抗HER2作用

谢峰教授：我们知道，HER2胞外域（ECD）包括4个子区域，曲妥珠单抗可以和ECD4结合，阻止HER2同二聚化，抑制过表达HER2的肿瘤细胞增殖，并具有抗体依赖细胞介导细胞毒（ADCC）作用；帕妥珠单抗可与ECD2结合，抑制HER2与其他HER受体形成异源二聚体复合物，进而抑制与肿瘤生长和进展相关的下游信号传导。

而Zanidatamab作为一种双特异性抗体，可以同时结合HER2的2个非重叠表位ECD4和ECD2，这2个区域分别是曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的结合域。因此，Zanidatamab可双重阻断HER2信号，介导内化，增加HER2蛋白从细胞表面的清除，提高抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）作用。

临床前研究显示，和曲妥珠单抗+帕妥珠单抗相比，Zanidatamab抑制肿瘤生长的效应更为显著，并具有强力的补体依赖的细胞毒性作用（CDC）、ADCC和抗体依赖细胞介导细胞吞噬（ADCP）作用。结构和机制是药物疗效表现的基础，因而Zanidatamab显示出令人瞩目的抗HER2作用。

安全有效，Zanidatamab为胆道癌靶向治疗再添亮色

谢峰教授：HERIZON-BTC-01是一项Zanidatamab治疗经治HER2扩增晚期BTC患者的Ⅱb期研究。研究共入组87例患者，结果显示Zanidatamab的ORR达到41.3%，68.4%的患者经过治疗后肿瘤缩小，中位缓解持续时间为12.9个月，中位PFS为5.5个月，中位OS尚未达到。此外，Zanidatamab显示出良好安全性，仅2例患者因治疗相关不良事件（TRAEs）停药，3例患者因TRAEs减量，无4级TRAEs发生。

目前针对HER2阳性BTC尚无靶向药物获批。Zanidatamab在HER2阳性BTC患者中显示出良好的疗效和安全性，突破了此类患者的治疗瓶颈，有望为患者提供全新治疗选择。随着Zanidatamab治疗数据的出炉，再次证实HER2扩增是BTC的重要靶点，BTC靶向治疗阵营又添亮色。也期待Zanidatamab能够在国内早日上市，为患者带来生存的延长和生活质量的改善。并继续探索药物在广泛人群中的疗效表现，更好地满足患者的治疗需求，造福更多BTC患者。

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS

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