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【CSCO胃癌规范化诊疗云课堂】抗血管靶向药物在CSCO胃癌诊疗指南中的应用

2023年09月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

中国临床肿瘤学会（CSCO）诊疗指南每年结合最新循证医学证据和药物可及性定期更新，为我国肿瘤临床诊疗提供指导。为了促进指南推广，推动我国胃癌规范化诊疗建设，由CSCO主办的【CSCO胃癌规范化诊疗云课堂】在良医汇平台开讲，共4期。第一期特别邀请到河南省肿瘤医院刘莺教授，结合指南更新，深入讲解抗血管靶向药物在CSCO胃癌诊疗指南中的应用。

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晚期胃癌靶向治疗更新要点

ToGA研究结果显示曲妥珠单抗+化疗可为HER2阳性晚期胃癌患者带来生存获益，开启了晚期胃癌靶向治疗的先河。之后，mTOR抑制剂、抗EGFR等靶向药物在胃癌中的临床研究先后失败。抗血管生成靶向药物也在胃癌中进行探索，然而贝伐珠单抗一线治疗研究为阴性结果，后续阿帕替尼的问世才正式将抗血管生成靶向药物引入胃癌的治疗中。

随着医学研究的发展，药物结构和种类的创新和对新靶点的认知带来了胃癌靶向治疗的新进展。针对HER2的新一代抗体偶联药物（ADC）已经被纳入更新的治疗推荐中。之后发现了CLDN18.2这一靶点。高达40%的胃癌患者存在CLDN18.2阳性表达。针对CLDN18.2的CAR-T细胞治疗（CT041）在后线治疗的Ⅰ期研究显示出良好疗效。SPOTLIGHT是一项CLDN18.2单克隆抗体Zolbetuximab联合化疗一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性晚期胃癌患者的Ⅲ期随机研究。结果显示Zolbetuximab组和单纯化疗组的中位PFS分别是10.61个月 vs 8.67个月，Zolbetuximab组的中位OS长达18.23个月，显著优于对照组，获得胃癌靶向治疗的亮眼数据，且CLDN18.2检测也作为2B类证据获得III级推荐。

在晚期胃癌二线靶向治疗中，雷莫西尤单抗联合紫杉醇作为1A类证据获得Ⅰ级推荐。这是基于全球注册研究REGARD和RAINBOW均获得阳性结果，在亚洲患者中进行的RAINBOW-Asia桥接研究同样证实了雷莫西尤单抗联合紫杉醇具有PFS获益，但是研究未能显示出OS获益。基于DESTINY-Gastric02研究结果，新版指南增加了T-Dxd二线治疗HER2阳性晚期胃癌患者的推荐。DESTINY-Gastric01研究入组了日本患者，结果显示，和化疗相比，T-DXd组的ORR和OS均获得改善。DESTINY-Gastric02研究结果显示T-DXd在曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性胃癌患者中的ORR为41.8%，中位PFS为5.6个月，因此NCCN和CSCO指南推荐该药二线治疗HER2阳性晚期胃癌。FRUTIGA研究是探索呋喹替尼联合紫杉醇二线治疗晚期胃癌疗效的Ⅲ期研究，目前显示出PFS获益，OS数据暂未报道。在胃癌二线治疗中，阿帕替尼已经进行了多项II期临床研究，并累积了不少临床经验，未来不失为一种新选择。

晚期胃癌三线治疗中，阿帕替尼作为三线治疗1A类证据级别的推荐依旧保持。作为我国自主研发的靶向药物，在由李进教授和秦叔逵教授主导的随机对照Ⅲ期研究中，标准治疗失败的晚期胃癌患者按照2：1随机接受阿帕替尼850mg QD或安慰剂三线及后线治疗。结果显示阿帕替尼将中位OS延长1.8个月，符合方案集患者的中位OS延长2.6个月，并在全分析方案集和符合方案集中均获得1个月左右的中位PFS延长。同时阿帕替尼显示出良好安全性，各3-4级不良事件（AE）的发生率均不足10%。因此，阿帕替尼成为第一个在中国获批的胃癌三线标准治疗药物。之后，多项阿帕替尼真实世界研究不断进行。AHEAD-G201研究纳入真实世界中≥2线化疗失败的2004例IV期和176例III期胃癌患者，接受阿帕替尼250mg~850mg治疗，主要研究终点为安全性。结果显示，IV期胃癌患者的ORR为4.4%，DCR为35.8%，中位PFS为2.7个月，中位OS为5.8个月。和注册研究类似，该真实世界研究证实了阿帕替尼后线治疗的生存获益。AE和既往研究一致。研究中大多数患者以500mg QD作为初始剂量，探索性分析显示500mg较850mg剂量将中位PFS延长2.4个月，中位OS延长2.8个月，证实低剂量阿帕替尼并不影响生存获益，且安全性有所提高。结果表明中国研究者主导的临床研究数据经得起临床和时间的考验。

如果患者既往没有使用过PD-1/PD-L1单抗，纳武利尤单抗也可作为晚期胃癌三线治疗的选择。同时对于HER2免疫组化（IHC）3+/2+患者，新增维迪西妥单抗作为2A类证据I级推荐。这是基于RC48-C008研究结果显示维迪西妥单抗三线治疗HER2 3+/2+患者的ORR达到24.8%，中位PFS为4.1个月，中位OS为7.9个月，为患者带来三线抗HER2选择。

晚期胃癌免疫治疗

免疫治疗是近年来晚期胃癌治疗中备受关注的治疗策略。一线治疗中增加了PD-L1 TAP≥5%、HER2阴性患者中XELOX联合替雷利珠单抗作为1A类证据进行推荐，这是基于RATIONALE-305研究的阳性结果。同时继续维持了PD-L1 CPS≥5的患者中，纳武利尤单抗或信迪利单抗联合XELOX或FOLFOX方案作为1A类证据推荐。对于HER2阳性患者，基于KEYNOTE-811研究结果，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗仍然作为1B类证据推荐。基于ATTRACTION-4研究，SOX联合纳武利尤单抗具有PFS获益，但是缺乏OS获益，因此获得指南的Ⅲ级推荐。在即将到来的2023 ESMO年会中，胃癌领域全球首个围术期抗血管靶向药物联合免疫+化疗的III期临床研究（DRAGON-IV/AHEAD-G208研究）即将闪耀登场，我们也翘首以盼。

免疫治疗中也新增了CLDN18.2 CAR-T证据来源，对于标准二线以上治疗失败的CLDN18.2阳性胃癌患者进行了CLDN18.2 CAR-T后线治疗推荐。临床研究中，CLDN18.2 CAR-T细胞治疗的ORR高达57.1%，中位PFS 5.6个月，中位OS 10.8个月，显示出获益，同时药物安全性良好。

目前免疫联合化疗已经成为晚期胃癌一线标准治疗，多项临床研究取得阳性结果。但是PD-L1表达究竟应当使用CPS评分还是TPS评分还需要专家按照临床研究设计给予更好的临床推荐。

总之，2023《CSCO胃癌诊疗指南》中，对于晚期胃癌的推荐治疗原则仍然是以全身抗肿瘤治疗为主的综合治疗，化疗、靶向治疗、免疫检查点抑制剂的应用随着更多临床研究数据的公布进行实时更新。中国和西方胃癌患者的病因学、分期、病理特征和发病部位存在一定差异，因此应积极开展临床研究，为胃癌的治疗贡献我们自己的力量。

责任编辑：Marie
排版编辑：Jessica