首页 > 文章详情

北肿消化内科|肿瘤热门靶点介绍：KRAS G12C

2023年09月21日

来源：北京大学肿瘤医院消化内科

结直肠癌的流行病学

在全球范围内，结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是第3大常见的恶性肿瘤，居恶性肿瘤死因第2位，居所有疾病和伤害死因第16位，已成为严重威胁人类健康的公共卫生问题。国际癌症研究署发布的数据显示，2020年全球恶性肿瘤新发病例数为1930万，死亡病例数约1000万，其中结直肠癌新发病例数为188万，约占全部恶性肿瘤发病的9.7%，死亡病例数达91.6万，约占全部恶性肿瘤死亡的9.2%。结直肠癌在我国全部恶性肿瘤中发病数居第2位、死亡数居第4位。

尽管结直肠癌早筛在不断推行，但近25%的患者在诊断时候就已经处于转移的晚期阶段(mCRC)，5年生存率从早期的65%以上降至14.3%。

晚期结直肠癌的治疗方案

肠癌晚期通常指肿瘤较大，无法通过手术方式彻底切除或肿瘤已经发生转移，转移到肝脏、肺脏、骨头、脑部或腹腔等。晚期肠癌较难通过单纯手术的方式进行治疗，通常需通过药物治疗控制肿瘤，可以治疗晚期肠癌的药物主要分为：

此类患者一线治疗时，要选择以多药化疗为基,化疗方案可以分为：（1）含奥沙利铂的化疗；（2）含伊立替康的化疗；（3）含奥沙利铂+伊立替康的化疗。

一线治疗方案, 通常会选择两种甚至三种化疗药物联合，常用的初始标准组合方案如:化疗方案±贝伐单抗/西妥昔单抗/帕尼单抗。

如果患者出现疾病进展或不可耐受的毒性时，就需要换一个治疗方案，即进入二线治疗。二线治疗通常也是首选化疗与靶向治疗联用:（1）改用一线没有使用的化疗联合方案或者化疗单；（2）在二线（1）方案的基础上再联合抗血管生成药物。

从三线治疗开始属于后线治疗，通过综合考量制订的一线、二线治疗方案在临床实践中使患者的生存时间得到了一定程度的延长，疾病进展后患者对三线治疗的需求也在逐步提升。目前,三线标准治疗的药物包括：瑞格非尼、TAS-102和呋喹替尼。

KRAS G12C的介绍

在EGFR、VEGF靶向药物改变临床实践之前，晚期结直肠癌的治疗方法仅限于化疗。不过随着对Biomarker的更多探索，晚期结直肠癌的靶向治疗也取得了很多进展。晚期结直肠癌最常见的是RAS突变，其中KRAS突变是最常见的致癌基因，在结直肠癌中发生率约为40%，通常发生在第12、13密码子。其中，KRAS G12C突变发生在第12密码子，即甘氨酸被半胱氨酸所取代。KRAS G12C突变晚期患者晚期治疗的无进展生存期(PFS)及总生存期(OS)均差于非G12C突变患者。因此对KRAS G12C突变型晚期结直肠癌患者来说，仍需要探索更有效的治疗方案。

过去，KRAS通常被认为是“不可成药”靶点。由于缺乏有效的KRAS抑制剂，且KRAS突变结直肠癌通常对EGFR抑制剂耐药，该类患者治疗多以化疗为基石。

在晚期结直肠癌中，针对RAS靶点的精准治疗仍是肿瘤学领域具有挑战的难点。由于KRAS蛋白结构的特殊性，其表面相对光滑，缺乏与小分子药物结合的“口袋”, 同时KRAS蛋白是一种无特征、近乎球形的结构，无明显结合位点，很难合成一种能靶向结合并抑制其活性的化合物。长期以来无法攻克，KRAS已成为肿瘤药研发领域"不可成药"靶标的代名词。

但随着研究者不断探索，近年来多种KRAS G12C抑制剂在实体瘤中取得可观疗效，在2021年5月28日，第一个针对KRAS G12C的抑制剂Sotorasi被美国FDA已加速批准上市，打破了KRAS突变无靶向药的僵局，除了Sotorasib被批准之外， Adagrasi是第二款被FDA批准上市的KRAS G12C抑制剂，它于2022年12月12日被美国FDA批准用于治疗转移性非小细胞肺癌患者。除此之外，据不完全统计，目前进入临床三期的有两款，临床二期的有9款，临床一期有17款，申请临床的有3款，临床前研究的有59款，药物发现阶段的有1600多种。但在结直肠癌中，KRAS G12C抑制剂单药治疗疗效有限，仅约10%患者有治疗反应。通过对KRAS G12C抑制剂耐药机制的研究及初步临床研究，已发现KRAS G12C抑制剂联合EGFR抑制剂使患者获益提升。

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Astrid

免责声明

本文仅供专业人士参看，文中内容仅代表北京大学肿瘤医院消化内科立场与观点，不代表肿瘤资讯平台意见，且肿瘤资讯并不承担任何连带责任。若有任何侵权问题，请联系删除。

2023年09月24日

陈华福

厦门大学附属东南医院（解放军第175医院） | 外科

肿消化内科|肿瘤热门靶点介绍：KRAS G12C