我国是胃癌大国，全世界平均每年约有100万例胃癌新发病例，其中近半数发生于我国[1]；中国胃肠外科联盟收集的近20万例胃癌数据分析显示，局部进展期胃癌占临床收治病例的70%；约30%的患者确诊即为Ⅳ期，失去了手术治疗的机会，然而化疗等传统治疗方法疗效有限，总生存（OS）不足1年。近年来，免疫治疗的出现彻底改变了胃癌治疗格局，胃癌免疫治疗领域呈现出百花齐放、百家争鸣的态势。替雷利珠单抗作为我国自主研发的PD-1抑制剂，基于优异的疗效和安全性，加之高质量循证支持，其在胃癌免疫治疗中担任重要角色，备受认可和期待。
独特结构优势，布局胃癌全程
替雷利珠单抗作为首个成功进行Fc段改造的PD-1抗体，具有独特的结构优势，其可以有效避免抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），从而减少T细胞损耗，更好的发挥抗肿瘤活性。此外，替雷利珠单抗的Fab段与PD-1分子结合的亲和力高于同类抗体，解离速度却缓慢，可更大程度阻断PD-1与PD-L1的结合，激活体内杀伤肿瘤的作用[2,3]。替雷利珠单抗内在的结构优化有力支撑了其外在的优异疗效，其在胃癌治疗中进行了系列探索，并成功获批胃癌一线治疗适应症——联合化疗用于PD-L1高表达的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部腺癌的一线治疗。从国内到国际，从后线到一线再到围术期治疗，从单药到联合，替雷利珠单抗探索覆盖中国与全球广泛人群，贯穿胃癌治疗全程，有望使更多患者获益。可喜的是，2023年9月19日，替雷利珠单抗成功登陆欧盟，成为首个欧洲药品管理局（EMA）批准的中国原研PD-1抑制剂，至此结构优化的百泽安将由国际品质正式升级为国际认证。百泽安欧洲获批力证中国创新实力，为世界人民带来中国优质药品，济世惠民。
牛刀小试
二线及以上治疗：替雷利珠单抗治疗全球与中国胃癌患者初显良效
2020年6月，分别由澳大利亚学者和中国学者牵头开展的RATIONALE-001 IA/IB期研究[4]和RATIONALE -102 I/II期研究[5]均于国际权威期刊Journal for ImmunoTherapy of Cancer发表。RATIONALE-001作为一项全球多中心研究，探讨了替雷利珠单抗单药用于经治实体瘤的疗效和安全性。研究纳入多瘤种后线患者451例，其中包含54例胃癌后线患者。研究结果显示，替雷利珠单抗后线治疗胃癌的客观缓解率（ORR）为13%[4]。而针对中国患者开展的RATIONALE-102研究中，替雷利珠单抗同样显示出令人振奋的抗肿瘤活性。该研究纳入300例多种晚期后线实体肿瘤患者，其中胃癌后线患者24例，替雷利珠单抗单药后线治疗经治胃癌患者的ORR为17%, 疾病控制率（DCR）为29%，中位总生存（mOS）达4.7个月，中位无进展生存（mPFS）为2.2个月[5]。以上两项研究中，替雷利珠单抗均显示出良好的安全性和耐受性。两项研究也初步验证了替雷利珠单抗在全球和中国胃癌人群中的应用潜力，为其前线推进以及联合治疗探索奠定了良好基础。
开启新篇
联合化疗一线：19.3个月领跑亚洲人群最长生存，中国与全球人群双重验证
打响替雷利珠单抗一线治疗晚期胃癌第一枪的是中国多中心II期RATIONALE-205研究[6]，其旨在评估替雷利珠单抗+化疗一线治疗中国晚期食管鳞癌（ESCC）或胃癌或胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）患者的疗效和安全性。该研究结果已于2020年9月发表于Clinical Cancer Research。结果显示，15例ESCC患者和15例GC/GEJC患者采用替雷利珠单抗联合化疗显示出优异疗效，两组ORR均为46.7%，DCR均达80%，PFS分别为10.4个月和6.1个月；经过超13个月的中位随访后，ESCC和GC/GEJC两组的OS均尚未达到[6]。RATIONALE-205研究证实了替雷利珠单抗联合化疗一线治疗胃癌的价值，而RATIONALE-305研究作为首个胃癌领域由中国专家担任全球牵头研究者和研究指导委员会主席的全球多中心III期研究[7]，进一步验证了其结果，也将替雷利珠单抗一线治疗获益成功拓展至更广泛的全球人群。从研究设计到研究结果，RATIONALE-305研究可谓亮点频频：
● 更好临床适用性：在研究设计方面，RATIONALE-305研究入组人群充分考虑临床痛点，纳入在胃癌中较为常见的腹膜转移患者，占比高达41.2%，更为贴合临床实际。同时研究涵盖更全化疗方案及更灵活维持治疗模式，研究者可以结合患者个体情况决策，更适用于临床实践。
● 最长生存：在全球人群中，替雷利珠单抗联合化疗相较安慰剂联合化疗可显著延长PD-L1阳性患者OS，两组的mOS分别为17.2个月vs 12.6个月（HR=0.74），显著降低死亡风险26%。值得关注的是，亚洲PD-L1阳性人群的中位OS达19.3个月，无腹膜转移人群中位OS达23.2个月，刷新晚期胃癌一线生存纪录。
● 持续缓解：替雷利珠单抗组2年PFS率可达22.3%；达到完全缓解/部分缓解（CR/PR）的患者中，约40%的患者可持续缓解超过2年。提示替雷利珠单抗在晚期胃癌患者中持续起效，带来显著生存获益。
● 安全缩瘤：替雷利珠单抗联合化疗方案安全性可控；与安慰剂联合化疗相比，替雷利珠单抗联合化疗改善了患者健康相关生活质量，出现身体功能恶化的风险更低。此外，多项研究结果表明，替雷利珠单抗免疫相关不良事件（irAE）发生率处于较低区间，≥3级irAE发生率仅为18%[8,9]；
● 更差基线，凸显良效：RATIONALE-305研究入组人群基线更差，远处转移比例高达98.5%，腹膜转移比例更是达到41.2%，即意味着在基线特征更差的条件下，替雷利珠单抗联合化疗仍取得了优越的疗效获益。
基于RATIONALE-305研究中的优异表现，替雷利珠单抗已于2023年2月24日在中国获批PD-L1高表达的晚期胃癌一线适应症。可喜的是，该方案的适应人群将有望扩展至全人群（不限制PD-L1表达），中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）已于2023年8月30日正式受理替雷利珠单抗联合化疗晚期胃癌全人群一线治疗适应症申请[10]，预期替雷利珠单抗将于明年上半年获批胃癌全人群一线适应症，我们拭目以待。此外，替雷利珠单抗联合化疗胃癌一线适应症（PD-L1高表达）预期将于2024年1月纳入国家医保，“国际认证、惠民价格”，从而更好地造福广大胃癌患者。
深耕不辍
靶免化联合一线：强强联合，疗效再提升
在综合治疗时代背景下，替雷利珠单抗联合探索步履未停，多项研究显示，靶免化三联方案可进一步提升胃癌一线治疗的疗效。II期DisTinGuish研究中[11,12]，替雷利珠单抗+DKN-01+化疗一线治疗GC/GEJC的ORR为68%，DCR为96%；针对DKK1高表达的患者ORR更是高达90%，PFS为11.3个月，OS尚未达到。HER2是胃癌中的重要靶点之一，靶向HER2的双特异性抗体Zanidatamab+替雷利珠单抗+化疗一线治疗HER2阳性的GC/GEJC获得了亮眼疗效：IB/II期BGB-A317-ZW25-101研究显示，替雷利珠单抗+Zanidatamab+化疗一线治疗的ORR为75.8%，DCR达100%，中位PFS为10.9个月，且安全性可控[13]。基于此，III期HERIZON-GEA-01研究（NCT05152147）正在开展中，计划全球纳入1149例HER2阳性GC/GEJC患者，旨在探索该方案一线治疗的疗效和安全性，有望为该类患者带来新的临床治疗方案，值得期待和关注。
2023年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上公布了I/II期TALENT研究的结果[14]，替雷利珠单抗联合靶向抗血管生成药物安罗替尼和化疗一线治疗HER2阴性的GC/GEJC患者，显著提高了患者生存率，ORR为75.9%，DCR达100%，进一步显示了替雷利珠单抗+靶向+化疗模式一线治疗GC/GEJC的应用潜力。
实力前推
围术期治疗：替雷利珠单抗强效缓解，颇具潜力
随着晚期胃癌免疫治疗的成功，局部进展期胃癌围手术期治疗也相应进行了积极探索。而替雷利珠单抗在进展期胃癌围手术期治疗中可谓是头角崭露，显示出良好的应用前景。由华中科技大学同济医学院附属协和医院陶凯雄教授团队开展的WuhanUHGI001研究结果令人振奋[15]，替雷利珠单抗联合SOX用于进展期胃/胃食管结合部癌新辅助治疗的病理完全缓解（pCR）率达到25%，主要病理缓解（MPR）率达到53.1%，疾病控制率（DCR）高达90.6%，且安全性良好。该研究已于2022年8月30日正式发表于Frontiers in Oncology杂志，助力进一步提升GC/GEJC新辅助治疗的疗效，为患者带来更大的生存获益。
另一项由福建省肿瘤医院陈路川教授团队开展的TAOS-3B-Trial研究中[16]，替雷利珠单抗+靶向+化疗的治疗策略在局部进展期高危胃癌转化治疗中同样表现出良好疗效。结果显示，替雷利珠单抗+阿帕替尼 +SOX治疗Borrmann IV型、大体积Borrmann III型和Bulky N+型局部进展期高危胃癌的ORR为92%，DCR为100%；pCR率为24%，MPR为36%，R0切除率为100%，展现出该方案良好的围术期治疗价值和转化潜力，有望进一步优化胃癌围术期治疗策略。
小结
总体而言，随着临床研究的不断进展，胃癌治疗已经步入免疫治疗时代。替雷利珠单抗作为我国自主研发的PD-1抑制剂，凭借独特的结构优势、优异的疗效与安全性，已成为胃癌一线标准治疗选择。继一线适应症获批、纳入权威指南后，如今替雷利珠单抗再传捷报，其联合化疗的一线适应症（PD-L1高表达）预期将于明年纳入国家医保目录；而针对全人群的一线适应症也预期于明年获批，为更多胃癌患者带来更为高效可及的新选择。此外，替雷利珠单抗在胃癌围术期治疗的探索也在如火如荼的开展，并显示出了良好的临床应用潜力。期待替雷利珠单抗更多研究数据的公布，全程助力胃癌治疗，为更多胃癌患者带来更好的治疗策略！
原研济华夏，明月照九州
值此中秋佳节即将来临之际，祝愿每一位医疗工作者使命必达，祝愿每一个中国家庭月圆人圆，健康常伴。
[1] SUNG H, FERLAY J, SIEGEL R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021.
[2] Zhang T, Song X, Xu L, et al. The binding of an anti-PD-1 antibody to FcγRΙ has a profound impact on its biological functions. Cancer Immunol Immunother. 2018;67(7):1079-1090.
[3] Feng Y, et al. American Association of Cancer Research Annual Meeting，2019，Abstract 4048.
[4] Desai J, Deva S, Lee JS, et al. Phase IA/IB study of single-agent tislelizumab, an investigational anti-PD-1 antibody, in solid tumors. J Immunother Cancer. 2020;8(1):e000453.
[5] Shen L, Guo J, Zhang Q, et al. Tislelizumab in Chinese patients with advanced solid tumors: an open-label, non-comparative, phase 1/2 study [published correction appears in J Immunother Cancer. 2020 Jul;8(2):]. J Immunother Cancer. 2020;8(1):e000437.
[6] Xu J, Bai Y, Xu N, et al. Tislelizumab Plus Chemotherapy as First-line Treatment for Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma and Gastric/Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2020;26(17):4542-4550.
[7] Markus HM, et al. RATIONALE-305: Phase 3 study of tislelizumab plus chemotherapy vs placebo plus chemotherapy as first-line treatment (1L) of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GC/GEJC). 2023 ASCO GI, Abstract#286.
[8] 替雷利珠单抗注射液说明书.
[9] 信迪利单抗注射液说明书.
[10] 中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Aug 30，2023. From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/2f78f372d351c6851af7431c7710a731.
[11] S.J. Klempner, et al. DKN-01 and tislelizumab + chemotherapy as first-line (1L) investigational therapy in advanced gastroesophageal adenocarcinoma (GEA): DisTinGuish trial.2022ESMO.Abs1213P.
[12] Keun-Wook Lee, et al.Trial in progress: A phase 2, multicenter, open-label study of DKN-01 in combination with tislelizumab and chemotherapy as 1L therapy in patients with unresectable, locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (G/GEJ; DisTinGuish).2023ASCO-GI.Abs TPS484.
[13] Keun Wook Lee, et al.Zanidatamab (zani), a HER2-targeted bispecific antibody, in combination with chemotherapy (chemo) and tislelizumab (TIS) as first-line (1L) therapy for patients (pts) with advanced HER2-positive gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma (G/GEJC): Preliminary results from a phase 1b/2 study.2022 ASCO. Abstract 4032.
[14] Xiaofeng Chen, et al.Tislelizumab combined with anlotinib and chemotherapy (XELOX) in the treatment of advanced gastric carcinoma: Preliminary results of a single-arm, open-label phase I/IIa trial (TALENT study).2023 ASCO-GI. Abstract 396.
[15] Yin Y, Lin Y, Yang M, et al. Neoadjuvant tislelizumab and tegafur/gimeracil/octeracil (S-1) plus oxaliplatin in patients with locally advanced gastric or gastroesophageal junction cancer: Early results of a phase 2, single-arm trial. Front Oncol. 2022;12:959295. Published 2022 Aug 30.
[16] L. Chen, Z. Ye, G. Liu, et al. Tislelizumab combined with apatinib and oxaliplatin plus S1 as neoadjuvant therapy for Borrmann IV, large Borrmann III type and Bulky N positive advanced gastric cancer: a single-arm multicenter trial (TAOS-3B-Trial).2022 ESMO-IO,Poster 85P.
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS
苏公网安备32059002004080号
