SELENE（NCT01974440）试验是伊布替尼或安慰剂联合苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）/利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松龙（R-CHOP）方案治疗复发或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）或边缘区淋巴瘤（MZL）的安慰剂对照3期研究。9月18日，德克萨斯大学安德森癌症中心淋巴瘤-骨髓瘤科Loretta J. Nastoupil博士等在Blood advances上发表了SELENE研究结果。结果表明，将伊布替尼加入BR/R-CHOP方案治疗R/R FL/MZL患者并未改善无进展生存期（PFS）、总生存期（OS），也未提升客观缓解率（ORR）和完全缓解（CR）率。
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折戟沉沙：伊布替尼加入BR/R-CHOP方案治疗R/R FL/MZL并未提升临床获益
既往一项1/1b期研究中，伊布替尼联合BR治疗既往未经治疗的R/R 非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者安全性情况良好，这表明伊布替尼联合化学免疫治疗（CIT）可能是惰性NHL得一种耐受性良好且有效的治疗方法；在此基础上，研究者开展了SELENE研究。
SELENE研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心3期研究，旨在评估伊布替尼联合BR/R-CHOP治疗R/R FL或MZL患者（既往接受过含抗CD20药物的CIT方案）的疗效和安全性，并确定该治疗组合是否与PFS延长相关。
该研究共纳入403例患者，按1:1的比例随机分组接受伊布替尼+CIT（n=202）或安慰剂+CIT（n=201）治疗（剂量为560mg，每日口服一次），直到疾病进展（PD）、不可耐受的毒性或研究结束，以先发生事件为准。所有患者均接受BR或R-CHOP背景治疗。
主要终点是研究者评估的PFS；次要终点包括OS、CR率和ORR、缓解持续时间（DOR）、淋巴瘤患者生命质量测定量表（FACT-Lym）评分的恶化时间（TTW）和安全性。值得一提的是，伊布替尼组+CIT组的1例患者和安慰剂+CIT组的两例患者自始至终为接受过治疗，因此被排除于安全性分析之外。两组患者最常见的停止治疗原因是PD。
伊布替尼加入BR/R-CHOP方案并未带来PFS获益
中位随访时间为84个月，伊布替尼+CIT组 vs. 安慰剂+CIT组分别有119例患者（58.9%）vs. 134例患者（66.7%）出现PFS事件。大多数的PFS事件（伊布替尼+CIT组97例，安慰剂+CIT组119例）由PD引起。两组各有6例患者报告转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。伊布替尼+CIT组 vs. 安慰剂+CIT组的中位PFS分别为40.5个月 vs. 23.8个月（HR [95% CI]，0.81 [0.63-1.04]；P=0.0922）。虽然在大约36个月时观察到伊布替尼+CIT组的PFS获益趋势，但P值的有效性边界没有跨越0.0476；因此该研究未达到主要终点。
图1. 研究者评估的PFS
图2. 不同亚组的PFS
对347例FL进行的预先指定分析显示，伊布替尼+CIT组 vs. 安慰剂+CIT组的中位PFS分别为38.4（95% CI：24.18-49.35） vs 20.6（95% CI：18.69-27.24）个月（HR [95% CI]，0.81 [0.63-1.05]，P =0.118)。FL组的其他结果与意向治疗（ITT）人群相一致。
对56例MZL进行的预先指定分析显示，伊布替尼+CIT组 vs. 安慰剂+CIT组的中位PFS都有所延长，两组分别为未达到（95% CI：49.25-NR） vs. 91.6（95% CI：9.23-NR）个月（HR [95% CI]，0.72 [0.31-1.68]；P =0.451）。
伊布替尼加入BR/R-CHOP方案并未带来ORR和CR率提升
两治疗组间的ORR和CR率相似（表1）。但伊布替尼+CIT组患者的DOR在数值上高于安慰剂+CIT组，分别为：44.3个月（95% CI，32.89 - 60.02) vs. 21.7个月（95% CI，17.61 - 32.36）。
表1. ITT人群的缓解情况分析
对56例MZL进行的预先指定分析显示，伊布替尼+CIT vs. 安慰剂+CIT治疗MZL的ORR和CR率相似，分别为：89.3% vs 82.1%和64.3% vs 60.7%；两组的DOR分别为未达到 vs. 89.2个月。
伊布替尼加入BR/R-CHOP方案并未带来OS获益
两治疗组间的OS结果相似（HR [95% CI]，0.98[0.69-1.40]；P=0.9115）。两治疗组的中位OS均未达到，伊布替尼+CIT组 vs. 安慰剂+CIT组的预估7年OS率分别为67.4% vs. 68.3%。
图3. OS结果
对56例MZL进行的预先指定分析显示，伊布替尼+CIT vs. 安慰剂+CIT治疗MZL的7年OS率分别为76.6% vs. 68.5%。
意料之中：伊布替尼加入BR/R-CHOP方案的安全性情况与已知相一致
伊布替尼+CIT组 vs. 安慰剂+CIT组的药物暴露中位时间分别为：14.5（范围：0.1-96.0） vs. 18.0（范围：0.3-95.6）个月。与安慰剂+CIT组相比，伊布替尼+CIT组的≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAE，85.6% vs. 75.4%）、严重TEAE（55.7% vs. 37.2%）、导致伊布替尼或安慰剂减量的TEAE（20.4% vs. 10.6%）、导致停药的TEAE（30.8% vs 18.6%）的发生率均更高。两组间导致死亡的TEAE发生率相一致（n=13，6.5%）。
与安慰剂+CIT组相比，伊布替尼+CIT组的≥3级血小板减少症和贫血发生率更高，分别为10.0% vs. 5.0%和11.4% vs. 4.0%。两组≥3级中性粒细胞减少症发生率相似（30.8% vs. 31.2%）。在临床上特别关注的BTK相关TEAE方面，伊布替尼+CIT组 vs. 安慰剂+CIT组的房颤发生率分别为6.5% vs. 2.0%。
在MZL亚组中，伊布替尼+CIT组 vs. 安慰剂+CIT组的治疗相关严重TEAE发生率分别为42.9%（n=12） vs. 28.6%（n=8）；导致停药TEAE发生率分别为28.6%（n=8） vs 25%（n=7）。与安慰剂+CIT组相比，伊布替尼+CIT组的治疗相关严重TEAE（42.9% vs. 28.6%）和导致剂量减少TEAE（28.6% vs. 10.7%）的发生率更高。
表2. 接受治疗患者的安全性总结
伊布替尼+CIT组 vs. 安慰剂+CIT组的FACT-LymS评分的中位TTW分别为24.8个月 vs. 37.0个月（HR [95% CI]，1.27 [0.98-1.64]；P =0.0728）。在整个研究过程中，两组患者在大多数时间点的平均FACT-LymS评分均有普遍改善。
SELENE研究所带来的深层思考
在这项大型、随机、3期SELENE研究中，与安慰+CIT相比，将伊布替尼加入CIT并未显著改善R/R FL/MZL患者的PFS，其安全性情况与伊布替尼和CIT的已知安全性情况一致。尽管如此，本研究数据仍提供了关于BR/R- CHOP方案治疗既往经CIT方案治疗患者（包括难治性疾病患者）的疗效及安全性的有用信息，并提供了BTK抑制剂在R/R FL或MZL中应用的新视角，可能为未来的研究提供信息。
研究者说
SELENE研究是首个将CIT作为既往暴露于CIT（含抗CD20单抗）的R/R FL和MZL患者的活性对照药物的随机、对照试验。在SELENE研究之前，CIT在该患者群体中的预后数据有限。虽然该研究并未达到主要研究终点，但与安慰+CIT相比，观察到伊布替尼+CIT的中位PFS在数值改善了16.7个月，这表明在这种情况下，持续暴露于伊布替尼可带来高于CIT的额外活性。考虑到FL和MZL的惰性性质，两组间的中位OS均未达到并不奇怪。
本研究中观察到的安慰剂+CIT组的中位PFS为23.8个月，首次展现了CIT（主要是BR）在既往经CIT治疗的R/R FL/MZL患者中的疗效。在对R/R MZL患者亚组的预先指定分析中，伊布替尼+CIT组的中位PFS未达到，并且比预期的更长。但考虑到MZL患者数量较少，该研究没有足够的动力来进行正式的统计比较，期待未来进行更大样本量的相关研究，进而得出确证性结论。
1. Nastoupil LJ, et al. Phase 3 SELENE Study: Ibrutinib Plus BR/R-CHOP in Previously Treated Patients with Follicular or Marginal Zone Lymphoma.Blood Adv 2023 Sep 18;[Epub ahead of print]
排版编辑：Amiee
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