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十邑论坛第209期｜走近ASCO研究进展：胃食管癌的靶向、免疫治疗新进展

2023年09月19日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）研究。在今年的ASCO大会上，来自瑞士Lausanne大学医学院的Anna Dorothea Wagner教授分享胃食管癌治疗的新曙光。第209期十邑论坛将邀请泉州市第一医院洪燕妮教授对这些进展予以解读和分享。

洪燕妮解读

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洪燕妮

主治医师

泉州市第一医院肿瘤内科主治医师
福建省抗癌协会癌痛专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会青年委员
福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会青年委员
泉州市抗癌协会免疫治疗专业委员会委员

本次分享主要针对的是来自瑞士Lausanne大学医学院的Anna Dorothea Wagner教授，在本次ASCO大会上所进行的摘要号分别为4014和4027研究进展的总结。4014号摘要是KEYNOTE-859研究中PD-L1选定人群的结果，而4027号摘要是DisTinGuish研究DKN-01联合替雷利珠单抗和化疗的一项Ⅱ期的临床研究。

KEYNOTE-859研究和CheckMate 649研究的异同

在正式讨论之前，我们需要先了解KEYNOTE-859研究和CheckMate 649研究的异同（图1）。这两项研究都是良好的大型国际随机Ⅲ期临床研究，均纳入了超过1500例患者。只是在纳入标准和研究终点方面存在些许不同，KEYNOTE-859研究是在中心实验室行免疫组化（IHC）22C3检测，明确患者PD-L1表达状态后，再将患者纳入研究。KEYNOTE-859研究的主要研究终点是总生存（OS），次要终点是联合阳性分数（CPS）≥1和≥10患者的无进展生存（PFS）和客观缓解率（ORR）。

CheckMate 649研究采用的是Dako IHC 28-8 pharm DX assay进行PD-L1状态的检测，该研究采用的是双终点，即CPS≥5患者的OS和PFS。

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图1: KEYNOTE-859研究和CheckMate 649研究的异同

如果我们将所有随机患者的OS率进行比较，就会发现结果非常的相似。KEYNOTE-859研究和CheckMate 649研究的风险比（HR）分别是0.78和0.80，非常接近。在KEYNOTE-859研究中，CPS≥1和≥10患者OS的HR值分别是0.74和0.65，在统计学上具有显著的差异，而在CheckMate 649研究中CPS≥5的患者的OS的HR值为0.7，个人认为这些研究结果存在可比性（图2）。

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图2: KEYNOTE-859研究和CheckMate 649研究的OS比较

当然，在这些研究中，我们必须关注的问题是哪些患者不能从免疫联合化疗中获益。在CheckMate 649研究中采取的是通过KM曲线导出CPS在1～4之间的患者的生存结果（图3）。那么，在KEYNOTE-859研究中CPS在1～4之间患者的生存结局如何？目前，尚缺这方面的信息。

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图3: CheckMate 649研究CPS在1～4之间的患者的生存曲线

CPS的局限性和挑战

当然，在对这些CPS亚组进行结果解读时，需要考虑的另外一个重点是CPS的局限性和挑战。CPS指的是PD-L1染色的细胞数，其中包括了肿瘤细胞、淋巴细胞和巨噬细胞，这些细胞数与活的肿瘤细胞总数的比值乘以100的结果，称为CPS。目前，CPS是我们进行免疫治疗患者筛选的最佳参数，但是，在实际应用时，我们必须注意两点：其一是PD-L1的表达可能存在异质性，在不同部分进行活检，可能导致结果出现阳性和阴性的偏差，例如：在原发灶和转移灶之间也可能存在着异质性，根据既往结果显示，原发灶和转移灶中PD-L1表达的一致性仅为70%，而在转移灶中PD-L1的表达更低；其二，不同实验室采用的是不同抗体进行PD-L1表达的检测，而且，随着时间的推移和治疗的进展，PD-L1的表达也会发生变化，例如：放疗或化疗之后，患者的PD-L1表达可能会由阴性变为阳性。这提示我们对于CPS最初为阴性或阴阳临界的患者，必须注意CPS检测所采用的评估方法，至少需要进行5次活检，才能明确PD-L1状态；其三，患者在治疗过程中二次活检的指征是什么？这些都是CPS现存的局限性和挑战。

总之，KEYNOTE-859研究再次证实了在晚期胃癌治疗中使用PD-1单抗的可行性，但是，对于基因组稳定和染色体不稳定亚型的胃癌患者而言，患者的筛选和免疫检查点抑制剂有限的疗效，仍是治疗的一个重大挑战。

DKN-01联合治疗为DKK高表达和PD-L1低表达胃癌带来新希望

DisTinGuish研究所使用的DKN-01是一种人源化的单克隆IgG4抗体，该抗体可以靶向DKK1蛋白，而DKK1蛋白可以抑制β-catenin的Wnt，进而形成免疫抑制微环境，造成肿瘤逃逸，导致肿瘤生长，使其成为多种癌预后不良的标志物。有趣的是DKN-01具有免疫调节的活性，可能会增加PD-L1的表达，并将肿瘤微环境转变为炎症程度更高的亚型。DisTinGuish研究是一项单臂的Ⅱa期临床研究，一共纳入了25例转移性胃癌患者，这些患者在一线接受了DKN-01( 剂量：300mg)联合替雷利珠单抗和CAPOX化疗的治疗（图4）。研究结果显示最佳的ORR为68%，1年的OS率为76%，18个月的OS率为55%。

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图4: DisTinGuish研究设计和结果

该研究结果令人欣喜，提示在未经选择的DKK高表达和PD-L1低表达的侵袭性胃癌患者亚组中，使用该联合治疗方案可以获得较高的ORR。当然，该研究亦存在局限性，一方面是患者的数量较少，另一方面是非随机设计。这些局限性需要在未来的研究中予以突破，研究结果亦需要进一步验证。

CLDN 18.2阳性的晚期胃癌采用Zolbetuximab联合化疗可得到生存获益

众所周知，免疫微环境受到诸多因素的调控。在最新发表的SPOTLIGHT研究和GLOW研究的背景中显示，对于CLDN 18.2阳性的晚期胃癌患者使用Zolbetuximab联合mFOLFOX6治疗，可以给带来显著的生存获益（图5）。SPOTLIGHT研究中，12个月的OS率是68%vs60%，24个月的OS率是39%vs28%，36个月的OS率是21%vs9%。这些研究结果提示，对于CLDN 18.2阳性的晚期胃癌患者，使用Zolbetuximab联合mFOLFOX6治疗颇具前景，或将开启治疗新篇章。

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