首页 > 文章详情

【百家讲坛智慧引领】——2023 CSCO淋巴瘤指南之DLBCL靶向治疗解读

2023年11月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在淋巴瘤领域，疾病诊疗就像是暗夜中的航行。面对复杂的情况和众多的治疗选择，我们常常感到迷惘。然而，正是在这漆黑的夜晚中，出现了一群探索者和引路人，凭借专业知识和经验，点亮了前行的明灯。《百家讲坛》系列栏目特邀国内淋巴瘤领域专家学者带来最前沿的学术解读，深入剖析学术文献中蕴含的知识宝藏，为临床实践提供指导。

近年来，随着新药的不断研发，分子靶向治疗已成为DLBCL治疗的重要组成部分。本期由来自北京协和医院的张炎教授对《2023 CSCO淋巴瘤指南》中DLBCL靶向治疗的内容进行详尽解读，开启学术探索之旅！

精华速览

1. DLBCL在临床、分子遗传学及免疫表型等方面具有高度异质性，靶向治疗是DLBCL未来的趋势。
2. 嵌合抗原受体CAR-T细胞，BTK抑制剂等具有较好的应用前景。
3. 小分子靶向药物容易穿透血脑屏障，对中枢神经系统肿瘤治疗效果较好。其中， BTK抑制剂展现出了巨大的潜力。

DLBCL靶向治疗

2023年CSCO-DLBCL诊疗指南中，针对初次复发/进展DLBCL治疗，推荐：嵌合抗原受体CAR-T细胞（符合移植且原发难治或12个月内复发，1A类，Ⅰ级推荐；不符合移植，2A类，II级推荐）；BTK抑制剂包括伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼，维泊妥珠单抗，Tafasitamab等（不符合移植，2A类，II级推荐）。

≥2次复发/进展DLBCL治疗，适合移植人群可选择：嵌合抗原受体CAR-T细胞（2A类，Ⅰ级推荐）。对于不适合移植的人群，推荐：BTK抑制剂（伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼等）、Tafasitamab、Loncastuximab、塞利尼索、维泊妥珠单抗（不符合移植，2A类，II级推荐）。

其它靶向新药BCL-2抑制剂、Glofitamab、PI3K抑制剂、PD-1单抗等单用或联合治疗，展现了初步疗效。

图片1.png

高级别B细胞淋巴瘤靶向治疗

2023年CSCO-DLBCL诊疗指南中，复发/难治的高级别B细胞淋巴瘤应遵循复发/难治DLBCL的治疗推荐。CAR-T细胞疗法可用于二线治疗后复发或难治性高级别B细胞淋巴瘤¹。CD19抗体-药物偶联物(ADC Loncastuximab tesirine（Lonca）已被FDA批准用于治疗复发/难治的高级别B细胞淋巴瘤患者。LOTIS-2研究显示出Lonca单药治疗复发/难治的高级别B细胞淋巴瘤患者，ORR为45.5%²。

原发纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤(PMBCL) 靶向治疗

原发纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤(PMBCL)是DLBCL的特殊亚型之一，约占DLBCL的10%。2023年CSCO-DLBCL诊疗指南中，针对复发/难治PMBCL的治疗策略，同复发/难治DLBCL，鼓励患者参加临床试验。帕博利珠单抗（抗PD-1单抗）已被FDA批准用于治疗复发/难治的PMBCL。国外也开展了抗PD-1单抗联合维布妥昔单抗的临床研究，比如，评估纳武利尤单抗联合 BV治疗R/R 原发纵膈大B细胞淋巴瘤的1/2期研究³。FDA已批准了抗CD19CAR-T细胞治疗复发/难治B细胞淋巴瘤，其中包括PMBCL患者。

原发睾丸DLBCL的靶向治疗

原发睾丸淋巴瘤，以DLBCL为主(80%~90%)，称为原发睾丸DLBCL（PTDLBCL)。复发/难治PTDLBCL可根据二代测序结果选择相应的靶向药物如BTK抑制剂、来那度胺等（3类，II级推荐）。

原发中枢神经系统淋巴瘤靶向治疗

原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL)是少见部位的非霍奇金淋巴瘤，好发于老年人，95%以上患者的病理类型为弥漫性大B细胞淋巴瘤。含有大剂量甲氨蝶呤的联合化疗方案是目前PCNSL治疗的一线选择，可以联合靶向药物BTK抑制剂等。

图片3.png

复发/难治PCNSL患者可根据初始治疗方案及复发时间决定后续治疗选择，但尚无最佳方案推荐。近年多项研究发现MYD88等突变在PCNSL以较高频率存在，BTK抑制剂显示出对复发/难治性PCNSL较好的疗效。伊布替尼单药在复发/难治性PCNSL患者中总反应率为50%~60%。另一种BTK抑制剂Tirabrutinib已经在日本获批用于复发/难治性PCNSL的治疗。我国两种原研BTK抑制剂泽布替尼和奥布替尼，均显示出良好的血脑屏障透过作用，如泽布替尼在脑脊液中血脑屏障透过率高达42.7%，CSF浓度/BTK IC50达12.47⁴。同时，基于BTK抑制剂的联合化疗方案也逐渐涌现，今年EHA上公布了一项ZR/ZRM方案治疗PCNSL的研究：纳入26例PCNSL患者，客观缓解率（ORR）为76.9%，8例（30.8%）CR。20例患者（76.9%）接受ZR/ZRM方案作为一线治疗，ORR为90%（CR 8例，PR 10例，SD 2例）；6例患者（23.1%）采用ZR/ZRM作为二线或以上治疗，ORR为33.3%（2023EHA PB2315）。亦有小宗个案报道展示了嵌合抗原T细胞治疗(CAR-T)、免疫检查点抑制剂PD-1单抗在复发/难治性PCNSL患者的疗效。

图片4.png

原发乳腺DLBCL靶向治疗

原发乳腺DLBCL（PB-DLBCL）发病率较低，复发/难治PB-DLBCL患者治疗策略可参考复发/难治DLBCL。

【学者智慧照耀前行】

专家点评

张炎

副主任医师、医学博士

北京协和医院血液科
毕业于北京协和医学院
中国医药教育协会淋巴瘤分会秘书
中国生物医学工程学会移植与血浆置换学组委员
北京抗癌协会淋巴血液肿瘤专业委员会第一届委员
熟悉各种血液科疾病的诊治，擅长淋巴肿瘤的治疗
在国内外期刊发表论文多篇，参与北自然及国自然基金多项

张炎教授：DLBCL是最常见的淋巴瘤亚型，发病率占成人非霍奇金淋巴瘤（ＮＨＬ）的３０％～４０％。近年来，针对不同信号通路的分子靶向药物已经在DLBCL 患者中开展临床试验，其中一些已经展现出良好的应用前景。临床中，通过进一步设计相对较为简单的靶向测序平台来区分各种基因型，为进一步的分子靶向药物的选择和预后提供帮助。2023年9月，上海交通大学附属瑞金医院赵维莅教授团队在国际学术顶刊Cancer Cell杂志⁵在线发表题名为“Genetic subtype-guided immunochemotherapy in diffuse large B cell lymphoma: The randomized GUIDANCE-01 trial”——DLBCL基于基因分型的R-CHOP-X方案：GUIDANCE-01 II期随机研究的论文。该研究通过对DLBCL患者肿瘤活检组织进行DNA测序和高通量RNA测序，根据测序结果将患者分成不同遗传亚型，进一步探索靶向治疗联合免疫化疗在DLBCL患者中的疗效和安全性。

总之，DLBCL在临床、分子遗传学及免疫表型等方面具有高度异质性。随着对疾病了解的逐步深入，分子遗传学特征能够帮助临床医生更加精准的对DLBCL预后分层。治疗方面，分子靶向治疗是DLBCL未来的趋势，能帮助临床医生针对不同患者“量身定制”具体治疗方案，提高治疗疗效的同时保障安全性。

参考文献

1. Locke FL, Ghobadi A, Jacobson CA, et al: Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1-2 trial. Lancet Oncol 20:31-42, 2019
2. Caimi PF, Ai W, Alderuccio JP, et al: Loncastuximab tesirine in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (LOTIS-2): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 22:790-800, 2021
3. Armando Santoro,et al. Nivolumab combined with brentuximab vedotin for relapsed/refractory mediastinal gray zone lymphoma.Blood . 2023 Mar 10;blood.2022017951. doi: 10.1182/blood.2022017951.
4. Zhang Y, Li Y, Zhuang Z, et al: Preliminary Evaluation of Zanubrutinib-Containing Regimens in DLBCL and the Cerebrospinal Fluid Distribution of Zanubrutinib: A 13-Case Series. Front Oncol 11:760405, 2021
5. Mu-Chen Z, Shuang T, Di F, et al. Cancer Cell. 2023 Oct 9;41(10):1705-1716.e5. doi: 10.1016/j.ccell.2023.09.004. Epub 2023 Sep 28.

往期回顾:

1.【百家讲坛智慧引领】SOHO深度解析——固定疗程方案能否成为CLL一线治疗的新标准？

2.【百家讲坛智慧引领】SOHO深度解析——MCL治疗领域的重大进展

3.【百家讲坛智慧引领】——看靶向药物在中枢神经系统淋巴瘤的治疗探索

4.【百家讲坛智慧引领】iwCLL速递——来自中国的临床试验更新

5.【百家讲坛智慧引领】iwCLL速递——CLL限时治疗新进展

6.【百家讲坛智慧引领】iwCLL速递——CLL持续治疗新进展

7.【百家讲坛智慧引领】——2023 V5 NCCN B细胞淋巴瘤指南之新型靶向治疗解读

8.【百家讲坛智慧引领】——2023 CSCO淋巴瘤指南之MZL靶向治疗解读

9.【百家讲坛智慧引领】——2023 V3 NCCN CLL/SLL指南之靶向治疗解读

10.【百家讲坛智慧引领】——2023 CSCO恶性血液病指南之WM靶向治疗解读

11.【百家讲坛智慧引领】——2023 CSCO淋巴瘤指南之MCL靶向治疗解读