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【学术论坛】黄镜教授：逢山开路，遇水叠桥，食管癌靶向治疗现状与探索

2023年10月22日

来源：肿瘤资讯

近年来，食管癌的药物治疗经历了从化疗到靶向再到免疫治疗的探索和发展历程。靶向治疗具有选择性高、抗肿瘤活性强的特点，是肿瘤治疗的重要方向之一。但是，目前在食管鳞癌治疗领域尚未有靶向药物获批，为了使食管癌患者能从靶向治疗中获益，食管癌领域的研究者们另辟蹊径，不断创新，探索更多单药靶向、及靶向联合化疗与免疫药物共同治疗的模式，以期实现治疗的新突破。2023年CSCO食管癌专委会年中会上，中国医学科学院肿瘤医院黄镜教授分享了食管癌靶向治疗现状与探索。本文撷其精华，以飨读者。

黄镜教授授课

专家简介

黄镜教授

教授医学博士主任医师教授博士生导师

中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科
消化道肿瘤病区主任，美国NCI博士后，博士生导师
中国医学科学院肿瘤医院内科教研室副主任
北京肿瘤学会结直肠肿瘤专业委员会副主任委员
中国老年学和老年医学会肿瘤康复分会副主任委员
中国临床肿瘤学协会(CSCO)理事
CSCO食管癌专家委员会副主任委员兼秘书长
CSCO肿瘤心脏病学专家委员会副主任委员
中国抗癌协会食管癌专业委员会常委
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会常委
北京市希思科临床肿瘤学研究基金会理事
学术成果：作为全国多中心临床研究牵头人开展了包括PD-1抗体、PD-L1抗体、靶向药物MIL93、化疗药物的脂质体新剂型LY01610和LY01616、溶瘤病毒OH2及PD-1/CD47双抗等多种新药的全国多中心注册研究，涉及新药的1、2和3期临床研究，取得了多个新药的上市，推动了新药在消化道肿瘤领域的探索和应用。作为第一作者或通讯作者在Lancet Oncology, Nature medicine等国际一流杂志发表了高水平论文，其中发表的食管癌免疫治疗相关论文分别为ESI高被引论文，和被引大于100次的学术论文。

突破与挑战同行，靶向药物之路历程艰辛

靶向药物是肺癌、肠癌、肝癌等肿瘤的常用治疗药物，研究者们在食管癌领域也发现一系列与其相关的靶点，如EGFR、VEGFR、HER2等，为开发新型药物、精确干预肿瘤细胞的异常信号通路提供了契机，多个针对EGFR通路的靶向药物，及抗VEGF通路的靶向药在食管鳞癌进行了探索，虽然取得一定的疗效，但还未取得适应症，研究者们依然不断探索食管鳞癌靶向治疗，以期给患者带来更精准有效的治疗方案。

靶向联合治疗在晚期食管癌中的探索和突破

抗血管生成靶向药物是治疗其他消化道肿瘤的常见药物，单药在食管鳞癌治疗中取得的总生存期（OS）获益非常有限。临床研究者们积极尝试将抗血管生成靶向药物与免疫、化疗等药物进行多种组合，以期产生协同效应，给食管鳞癌患者带来更长OS。

抗VEGF（抗血管内皮生长因子）+IO（肿瘤免疫治疗）+化疗

阿帕替尼是小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能够高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，强力抑制肿瘤血管的生成。抗血管生成药物能够改善肿瘤血管微环境和肿瘤免疫微环境，与免疫药物联合使用，在作用机制上可以起到协同增效作用。中国医学科学院肿瘤医院黄镜教授团队开展的一项单中心、单臂II期研究，旨在评估阿帕替尼+卡瑞利珠单抗+化疗一线治疗晚期食管鳞癌患者的疗效与安全性，纳入的30例患者经过治疗后ORR（客观缓解率）高达80%，CR（完全缓解率）高达16.7%。

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近期，由郑州大学第一附属医院王峰教授发起的一项头对头的随机对照II期研究，旨在对比卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+化疗的联合治疗方案与卡瑞利珠单抗联合化疗方案的有效性与安全性，研究的主要终点是PFS，其结果令人期待。

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LEAP-014研究是一项随机、开放性III期研究，旨在探索仑伐替尼联合化免一线治疗食管鳞癌的疗效和安全性，期待这项研究的结果。如何获得优效性结果，免疫联合抗血管生成治疗将可能成为一线标准治疗方案。同时，选择抗血管生成靶向治疗的优势获益人群，减少副作用，也是免疫联合抗血管生成药物在临床实践中应用的关键因素。

抗VEGF+IO

2022年ESMO大会报道了一项前瞻性探索瑞戈非尼联合PD-1抑制剂疗效的II期队列研究，其中食管鳞癌队列共纳入30例患者， ORR达43.3%。

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同样，2022年ASCO年会报道了国内一项单臂、多中心、开放标签的Ⅱ期研究，旨在评估安罗替尼联合PD-L1抑制剂一线治疗晚期食管鳞癌的疗效及安全性，46例入组患者经过联合治疗后，研究者评估的ORR达60.9%，DCR达91.3%。

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抗FGFR（成纤维细胞生长因子受体）+IO

食管癌靶向治疗也探索了FGFR靶点，Futibatinib（TAS-120）是一种口服、高选择性、强效、不可逆的FGFR1-4抑制剂。2022 年ESMO上报道了一项Futibatinib联合PD-1抑制剂一线和后线治疗晚期食管癌的Ⅰb期研究，研究初步结果显示，初治的食管癌患者接受Futibatinib联合PD-1抑制剂治疗ORR提高至44%；对于ICI难治的患者，Futibatinib联合ICIs的ORR达到20%，未来有望进一步探索FGFR靶向药物联合免疫治疗在食管癌中的疗效。

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EGFR（表皮生长因子受体）单抗

1、创新型EGFR单抗——HLX07

2023年ASCO年会上，中国医学科学院肿瘤医院黄镜教授团队公布了一项创新型EGFR单抗HLX07联合免疫治疗对于食管癌患者的疗效的II期研究，研究分成两组，A组为既往未接受过系统治疗的患者，使用HLX07+PD-1单抗+顺铂+氟尿嘧啶的治疗方案，治疗后研究者评估的ORR达55.2%（95% CI 35.7–73.6%）；B组为一线免疫联合化疗治疗失败或至少两种其他系统性抗肿瘤治疗失败的患者，使用HLX07单药治疗，治疗后INV评估的ORR达23.1%（95% CI 5.0–53.8%）。研究结果提示，HLX07治疗晚期食管鳞癌患者具有良好抗肿瘤活性及可控安全性。

2、尼妥珠单抗

NXCEL1311研究是一项前瞻性、随机对照、双盲、多中心III期研究，旨在评估尼妥珠单抗联合同步放化疗治疗不可切除的局部晚期 ESCC 的疗效。研究结果显示，相较于单纯放化疗，尼妥珠单抗联合同步放化疗治疗后可提高完全缓解率（CRR）（32.5% vs. 12.2%, p=0.002），联合治疗组对比单纯放化疗组ORR分别为93.8% vs 72%（p＜0.001）。