在淋巴瘤领域，疾病诊疗就像是暗夜中的航行。面对复杂的情况和众多的治疗选择，我们常常感到迷惘。然而，正是在这漆黑的夜晚中，出现了一群探索者和引路人，凭借专业知识和经验，点亮了前行的明灯。《百家讲坛》系列栏目特邀国内淋巴瘤领域专家学者带来最前沿的学术解读，深入剖析学术文献中蕴含的知识宝藏，为临床实践提供指导。
慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是主要发生于中老年人的成熟小B淋巴细胞肿瘤，随着分子靶向药的问世，CLL/SLL正式进入无化疗时代。本期由来自福建医科大学附属协和医院的郑正津教授和惠州市中心人民医院的黎国伟教授针对《2023 V3 美国国立综合癌症网络（NCCN）CLL/SLL指南》关于靶向治疗的内容进行详尽解读，开启学术探索之旅！
精华速览
1. 根据最新的NCCN指南更新，我们可以明显看出，CLL/SLL的治疗目前主要依赖于分子靶向药物，特别是新一代BTK抑制剂和BCL-2抑制剂。目前这两类药物为指南中的优先推荐治疗。
2. 一代BTK抑制剂安全性问题引起广泛关注，目前伊布替尼单药和含伊布替尼的治疗方案仅作为其他治疗选择推荐。
3. 随着BTK抑制剂和BCL-2抑制剂的应用，获得性耐药成为临床上的突出问题。
4. 非共价BTK抑制剂为耐药患者带来新的治疗选择。
优先治疗推荐
图1. 2023 V3 NCCN CLL/SLL指南一线和二/三线优先治疗推荐
布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是胞质内非受体型酪氨酸激酶TEC家族中的一员，也是B细胞抗原受体（BCR）信号通路的关键组成部分，尤其是在B细胞的激活、增殖、生存和分化中，BTK扮演着重要的角色。为了提高BTK抑制剂的靶点选择性，提升用药安全性和临床疗效，新一代BTK抑制剂应运而生[1]。凭借着良好的疗效和安全性，阿可替尼和泽布替尼成为NCCN指南中的优先治疗选择。
BCL⁃2是抗凋亡蛋白亚家族中的重要一员，具有抑制细胞凋亡的作用，在肿瘤的发生、发展过程中扮演了重要角色。维奈克拉作为全球首个获批BCL-2抑制剂，联合CD20单抗也成为了NCCN指南中靶向治疗的优先推荐[2]。
阿可替尼
NCCN指南中，阿可替尼±奥妥珠单抗和阿可替尼单药分别为初治和R/R CLL靶向治疗的优先推荐。
ELEVATE TN研究
ELEVATE TN III期临床研究共纳入535例初治CLL患者，随机分为3组（1:1:1）, 即阿可替尼联合奥妥珠单抗（Acala-G）组，阿可替尼单药（Acala）组与奥妥珠单抗-苯丁酸氮芥（G-Clb）组。中位随访28.3个月，Acala-G组的PFS显著优于G-Clb组（中位PFS：未达到 vs 22.6个月，HR 0.10，p <0.0001）。Acala单药组也较G-Clb组的PFS显著延长（中位PFS：未达到 vs 22.6个月，HR 0.20， p <0.0001）[3]。
ELEVATE RR研究
阿可替尼进行了一项和伊布替尼头对头对比治疗R/R CLL的ELEVATE-RR研究。结果提示，中位随访40.9个月，两组的中位PFS均为38.4个月（HR 1.00）。阿可替尼组任何级别房颤/房扑发生率显著低于伊布替尼组，两组分别是9.4% vs 16.0%。总体来看，该研究中阿可替尼和伊布替尼具有相同疗效，而阿可替尼组的心血管事件发生率要低于伊布替尼组[4]。
泽布替尼
泽布替尼获得NCCN指南中初治和R/R CLL的优先推荐[2]。
SEQUOIA研究
SEQUOIA研究显示，经IRC评估，泽布替尼治疗初治CLL患者的PFS显著优于苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）免疫化疗组，24个月PFS率85.5% vs 69.5% (HR： 0.42， 95%CI, 0.27-0.63; 双边p＜0.0001)。在IGHV未突变和11q-等高危患者亚组中同样观察到了疗效优势[5]。
ALPINE研究
ALPINE III期研究比较了泽布替尼和伊布替尼治疗R/R CLL/SLL患者的疗效和安全性。中位随访29.6个月，经研究者评估，在ITT人群中泽布替尼组的PFS显著优于伊布替尼（24个月PFS 79.5% vs 67.3%，HR:0.65[95%CI，0.49～0.86]；双侧P=0.0024）[6]。
ALPINE研究中国人群数据
今年ICML会议首次公布的中国人群亚组分析数据提示，与伊布替尼组相比，泽布替尼组PFS显著改善，将疾病进展或死亡的风险降低76%（HR 0.24; 95%CI 0.09～0.64; P=0.002）。泽布替尼组和伊布替尼组18个月PFS率分别为88.9%和71.6%。此外，泽布替尼对高危del(17p)/TP53突变患者更有利（18个月PFS率：80.0% vs 64.3%；HR 0.51; 95%CI 0.12~2.13）。安全性方面，泽布替尼组≥3级AE（64.4% vs.72.1%）和严重AE（35.6% vs.51.2%）的发生率低于伊布替尼组[7]。
维奈克拉+CD20单抗
NCCN指南指出，维奈克拉+奥妥珠单抗和维奈克拉+利妥昔单抗方案分别为初治和R/R CLL靶向治疗的优先推荐。
CLL14研究
CLL14研究对维奈克拉联合奥妥珠单抗（Ven-G）和G-Clb治疗初治CLL的疗效和安全性进行了对比。中位随访28.1个月，Ven-G组ORR、CR率、2年PFS率均高于G-Clb组（84.7% vs. 71.3%，49.5% vs. 23.1%，88.2% vs. 64.1%，均P＜0.001）。中位随访39.6个月，两组3 年PFS率分别为81.9% 和49.5%（P＜0.000 1）。
MURANO研究
MURANO研究对比了维奈克拉联合利妥昔单抗（Ven-R）和BR治疗R/R CLL的疗效和安全性。中位随访23.8个月，Ven-R组和BR组ORR分别为92.3%和72.3%，治疗9个月外周血MRD 清除率分别为62.4%和13.3%；4 年随访结果显示，PFS 率分别为57%和4.6%，OS 率分别为85.3%和66.8%[8]。
其他靶向药推荐
图2. 2023 V3 NCCN CLL/SLL指南一线其他治疗推荐
一代BTK抑制剂由于安全性问题，在一线和二线CLL治疗推荐中被转移到“其他推荐”，且使用前需要严格评估患者的心血管功能[2]。伊布替尼美国食品药物管理局（FDA）说明书提示，长期随访观察后，有心血管危险因素患者使用伊布替尼后死亡风险增加。ALPINE研究中，泽布替尼组和伊布替尼组的严重心脏不良事件的发生率分别为1.9和7.7%，导致停药的心脏不良事件分别为0.3%和4.3%。伊布替尼组有6例致死性心脏事件发生[8]。研究表明，泽布替尼较伊布替尼显著改善安全性，尤其是房颤等心血管安全性，无致死性心脏事件。而在ELEVATE RR研究中，阿可替尼组和伊布替尼组导致治疗终止的AE发生率分别是14.7% vs 21.3%，。阿可替尼组任何级别房颤/房扑发生率显著低于伊布替尼，两组分别是9.4% vs 16.0%[4]。
伊布替尼单药或联合利妥昔单抗或奥妥珠单抗也是初治CLL的其他推荐方案，关键临床研究结果如下表所示。
追求有限疗程的新药联合方案正在积极地探索中，NCCN指南在初治患者其他推荐中提及伊布替尼联合维奈克拉方案（2B类）[2]。GLOW研究是第一个针对一线CLL固定疗程伊布替尼联合维奈克拉（Ibr+Ven）对比G-Clb的随机对照III期临床研究，中位随访27.7个月， Ibr+Ven组患者的PFS显著延长，Ibr+Ven组未达到IRC评估的中位PFS，而对照组的中位PFS为21.0个月（HR, 0.216; P＜0.001） [9]。
BTK抑制剂和BCL-2抑制剂治疗后复发/进展的方案选择
图3. CLL/SLL 2023 V3 NCCN指南中BTK和BCL-2抑制剂治疗后复发/进展的治疗推荐
NCCN指南中BTK和BCL-2抑制剂治疗后复发/进展的靶向治疗推荐包括非共价BTK抑制剂和PI3K抑制剂（无17p-/TP53突变）[2]。
非共价BTK抑制剂
Pirtobrutinib是一种具有高度选择性的非共价（可逆）BTK酶抑制剂，被设计用于可逆地结合BTK，从而在任何BTK酶的周转率下，都能提供持续的高靶标覆盖率，甚至在携带C481位点的获得性耐药突变的情况下，依然能保持活性。1/2期临床试验BRUIN中的数据表明，在247例先前接受过BTK抑制剂的CLL/SLL患者中，pirtobrutinib的整体反应率为73.3%，包括PR-L的ORR为82.2%，中位OFS为19.6个月[10]。
PI3K抑制剂
PI3K抑制剂可通过抑制PI3K信号转导抑制肿瘤细胞的生长，同时该抑制也会促进细胞死亡。III期 DUO 研究中在R/R CLL 中比较了度维利塞与奥法木单抗的疗效和安全性。与奥法木单抗组相比，度维利塞组IRC评估的中位PFS明显更长（13.3个月vs 9.9个月、HR=0.52、P<0.0001）[11]。在另一项III期研究中，对比了Idelalisib联合利妥昔单抗方案和安慰剂+利妥昔单抗。中位随访22个月，两组的ORR率分别为84%和16%，中位PFS分别为19个月和6.5个月[12]。
【学者智慧 照耀前行】
福建医科大学附属协和医院血液科淋巴瘤亚专业组
福建省血液学分会白组委员兼联络员
福建省血液内科医师分会白血病专业委员
福建省免疫学会血液免疫专委会常委
福建省抗癌协会血液肿瘤专委会委员
浙闽赣慢淋白血病工作组成员
主要方向：恶性血液病诊疗及骨髓形态病理
郑正津教授：近年来，CLL/SLL相关的基础科研和药物研发进展迅速。基于最新版NCCN指南，CLL/SLL的治疗目前主要依赖于分子靶向药物，特别是新一代BTK抑制剂和BCL-2抑制剂，这些药物被优先推荐用于治疗。对于无17p-/TP53突变的患者，这两类药物的临床证据等级达到了I级。一代BTK抑制剂上市时间较早，但其安全性问题，尤其是心血管风险，已经引起了广泛关注。而且，III期头对头的ALPINE研究显示泽布替尼与伊布替尼相比在PFS和OS方面均具有更好的优势，泽布替尼的长期生存和安全性优势在中国患者人群更为显著。因此，目前伊布替尼单药和含伊布替尼的治疗方案仅作为其他治疗选择，而非首选。一旦疾病进展，进而选择BCL-2抑制剂或非共价BTK抑制剂治疗，正在研究中的BTK蛋白降解剂也是令人期待的未来选择。
惠州市中心人民医院血液内科学科带头人，血液内科主任
从事内科临床工作20多年，擅长血液疾病尤其是淋巴瘤、骨髓瘤、白血病等血液系统恶性肿瘤的免疫生物学治疗和靶向治疗
黎国伟教授：BTK抑制剂等新药改变了CLL治疗格局，而追求有限疗程联合方案正在积极探索中。在GLOW研究中，BTKi联合BCL-2 抑制剂的固定周期治疗方案相较于免疫化疗组实现了更高比例深度缓解、延长了PFS，因此获得了NCCN指南的初治CLL患者其他治疗推荐。单药持续治疗与联合方案有限治疗孰优孰劣，哪种治疗模式可为CLL患者带来更多生存获益，相关研究也在积极探索中。另外，研究者也在思考进一步优化方案，比如使用安全性和疗效更佳的新一代BTKi，或在此基础上增加CD20单抗。期待相关研究的结果公布，为CLL的治疗模式选择带来新启示。
1. Guo, Yunhang, et al. "Discovery of zanubrutinib (BGB-3111), a novel, potent, and selective covalent inhibitor of Bruton’s tyrosine kinase." Journal of Medicinal Chemistry 62.17 (2019): 7923-7940.
2. NCCN Guidelines Version 2. 2023 Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma.
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4. Byrd, John C., et al. "Acalabrutinib versus ibrutinib in previously treated chronic lymphocytic leukemia: results of the first randomized phase III trial." Journal of clinical oncology 39.31 (2021): 3441-3452.
5. Tam, Constantine S., et al. "Zanubrutinib versus bendamustine and rituximab in untreated chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (SEQUOIA): a randomised, controlled, phase 3 trial." The Lancet Oncology 23.8 (2022): 1031-1043.
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7. 17-ICML Poster#592.
8. 中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专家委员会. 维奈克拉治疗恶性血液病临床应用指导原则（2021年版） [J] . 白血病·淋巴瘤, 2021, 30(12) : 710-718.
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10. Mato, Anthony R., et al. "Pirtobrutinib after a covalent BTK inhibitor in chronic lymphocytic leukemia." New England Journal of Medicine 389.1 (2023): 33-44.
11. Flinn, Ian W., et al. "The phase 3 DUO trial: duvelisib vs ofatumumab in relapsed and refractory CLL/SLL." Blood, The Journal of the American Society of Hematology 132.23 (2018): 2446-2455.
12. Sharman, Jeff P., et al. "Final results of a randomized, phase III study of rituximab with or without idelalisib followed by open-label idelalisib in patients with relapsed chronic lymphocytic leukemia." Journal of Clinical Oncology 37.16 (2019): 1391.
往期回顾:
1.【百家讲坛 智慧引领】——2023 CSCO恶性血液病指南之WM靶向治疗解读
2.【百家讲坛 智慧引领】——2023 CSCO淋巴瘤指南之MCL靶向治疗解读
3.【百家讲坛 智慧引领】——2023 CSCO淋巴瘤指南之CLL靶向治疗解读
4.【百家讲坛 智慧引领】——从一例患者的诊疗旅程探寻FL未来治疗之路
5.【百家讲坛 智慧引领】——泽布替尼联合R-CHOP方案治疗Non-GCB伴结外受累DLBCL带来更高治疗缓解率
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