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【IMS速递】1q+多发性骨髓瘤研究进展

2023年09月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第20届国际骨髓瘤学会（IMS）年会将于2023年9月27日至30日在希腊雅典举行，会议致力于促进多发性骨髓瘤（MM）领域的学术交流，以及最新突破性科学和临床交流。近年随着新药上市以及检测手段的升级，多发性骨髓瘤的预后风险分层系统不断更新完善，高危多发性骨髓瘤患者的生存有望进一步提高。本次IMS年会上也公布了1q+多发性骨髓瘤的最新研究进展，关键内容梳理如下。

P-180: PYGO2在1q21+多发性骨髓瘤患者中上调：一个潜在的新治疗靶点

PYGO2 is upregulated in multiple myeloma patients with 1q21+ : a potential novel therapeutic target.

这项研究旨在确定 1q21 区域的新药物靶点。研究从18例新诊断的MM患者的骨髓样本中纯化了克隆性浆细胞（PC）。此外，研究还纳入了 11 例冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）患者。对所有患者纯化的 CD138+ PCs 进行了荧光原位杂交分析，以检测 1q21 区域的拷贝数改变。使用基因芯片 ClariomD 阵列生成了所有 29 个样本的表达谱。使用smar 软件包识别 1q21+ 样本和对照样本之间的差异表达基因。

研究结果显示，在分析的最重要的上调基因中，PYGOPUS 2 (PYGO2)是Wnt信号通路的下游成分，与无1q21+的CD138+ MM细胞相比，有1q21+的CD138+ MM细胞中PYGOPUS 2 (PYGO2)的表达明显上调（p= 0.0008）。此外基因表达与 1q21 拷贝数呈显著正相关（p= < 0.0001，r= 0.6738），但与疾病分期（SMM 与 MM）无关。为了研究PYGO2在1q21患者中的功能作用，利用shRNA在HMCL JJN3中产生了PYGO2的基因敲除。研究发现与干扰对照相比，PYGO2转录物在shPYGO2中明显下调。值得注意的是，与混杂对照相比，缺乏PYGO2的细胞的细胞死亡率增加。

研究结果表明，在携带 1q21+ 的 MM 患者中，PYGO2 的表达明显上调，通过 shRNA 抑制PYGO2 会导致携带 1q21+ 的 HMCL 细胞死亡增加，靶向PYGO2可能是治疗1q21+ MM患者的一种新策略。

P-356：1q21扩增或增益对接受达雷妥尤单抗治疗的MM患者的影响

EFFECT OF AMPLIFICATION OR GAIN OF 1Q21 IN PATIENTS WITH MULTIPLE MYELOMA TREATED WITH DARATUMUMAB

1q21的增益和扩增被认为是MM患者的预后标志，有证据表明这些改变可能与抗CD38单克隆抗体的反应较差有关。本单中心研究回顾性研究分析了1q+对接受达雷妥尤单抗治疗的MM患者预后的影响。

研究纳入了接受达雷妥尤单抗治疗的117例患者的回顾性数据。3个基因拷贝归类为1q gain，≥4个拷贝归类为1q amp。患者在诊断时的中位年龄为 66 岁，54.7% 为女性。23.1%的患者在确诊时患有高风险的ISS-R，16.2%的患者有髓外受累。队列中的大多数患者（80例，68.4%）都是RRMM患者，在接受达雷妥尤单抗治疗前中位数为1次治疗（0-6次）。在大多数病例中，达雷妥尤单抗与其他抗骨髓瘤药物联合使用，只有14.5%的患者接受了单药治疗。

共有26.5%的患者存在1q gain，24.7%的患者存在1q amp。总体而言，1q gain/amp患者的PFS为14个月，而1q无任何改变的患者为28个月，PFS的危险比（HR）为1.75（CI 1.05-2.88）。对1q gain和1q amp患者分别进行分析，只有1q gain患者的病情进展风险差异有统计学意义（12个月 vs 28个月；p=0.019；HR 1.9，CI 1.06-3.40），而1q amp患者的PFS呈非显著性缩短趋势（19个月 vs 28个月；p=0.084；HR 1.6，CI 0.9-2.9）。在包括其他细胞遗传学异常[定义为del17p、t(4;14)；t(14;16)、del1p]在内的多变量分析中，1q改变对病情进展的影响仍然显著（p=0.011）。然而，PFS的差异并没有转化为OS缩短。

研究结果证明，1q+是接受达雷妥尤单抗治疗的MM患者的不良预后因素。

P-345: 连接高风险多发性骨髓瘤克隆中的 1q 扩增和 PHF19 表达

Connecting 1q amplification and PHF19 expression in high-risk myeloma clones

MM可通过基因组标记物（包括细胞遗传学组，如1p缺失、1q增益或扩增（gain/amp）和 TP53异常）确定高危患者。越来越多的其他标记物也被发现与疾病进展相关，如PHF19。PHF19可在一种主要存在于复发/难治性MM（RRMM）患者的MM细胞亚群，即复发/难治性浆细胞（RRPC）中表达。此外RRPC也会高表达amp(1q)。

本研究纳入10例SMM患者、22例新诊断MM（NDMM）和17例RRMM患者的骨髓样本。样本进行了CD138+分选和单细胞多组测序（RNA-seq 和 ATAC-seq；10X Genomics）。使用 Seurat 通过加权近邻（WNN）对多组学单细胞数据进行整合。使用 InferCNV 生成拷贝数变异（CNV）。转录因子（TF）数据库、hTFtarget 和 TF2DNA 用于识别调控相关基因的TF。之前发表的骨髓瘤细胞系配对 ChIP-seq 和 RNA-seq 被用来确定 TF 结合位点。研究评估了具有高风险 CNV 的患者样本中子克隆的 TF、细胞周期抑制剂和表观遗传调节剂染色质可及性和表达的差异。为了确定PHF19的表达是如何受控的，研究设计检查了TF结合位点，并确定了92个预测与启动子区域结合的TF。鉴于RRPCs与amp(1q)的关联，研究确定了1q上编码的七个TF位点，包括 ZNF648、ATF3、KDM5B、PBX1、RBBP5、RFX5 和 USF1，其中 PBX1（log2FC=0.78，P<0.0001）、RFX5（log2FC=0.81，P<0.0001）和 RBBP5（log2FC=0.93，P<0.0001）在 RRPCs 中显著上调。MM1S和U266细胞系中PBX1的ChIP-seq和RNA-seq数据显示，PBX1与PHF19的启动子结合，该启动子位于MM1S ChIP-seq峰的前4%和U266 ChIP-seq峰的前8%。通过shRNA沉默PBX1能显著降低两种细胞系中 PHF19的表达。在单细胞数据中，PBX1（log2FC=0.78，P<0.0001）、PHF19（log2FC=2.43，P<0.0001）和FOXM1（之前在骨髓瘤中发现的PBX1靶点）（log2FC=3.64，P<0.0001）在RRPCs中上调。在47%的RRPCs中可检测到PHF19的表达，而在其他集群中仅有9%的细胞可检测到PHF19的表达（增加了5.22倍）；在22%的RRPCs中可检测到PBX1的表达，而在其他集群中仅有10%的细胞可检测到PBX1的表达（增加了2.44倍）。

研究证实了1q+与转录因子 PBX1 表达增加之间的联系，PBX1 的表达增加会导致高危标志物 PHF19 的表达增加。这种联系进一步增强了1q+对高危MM影响的力度和生物学意义。

责任编辑：肿瘤资讯-Amiee
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