第24届IASLC世界肺癌大会（WCLC 2023）于2023年9月9日-12日在新加坡会场以及线上的方式举行，会议由国际肺癌研究协会（IASLC）主办，是世界上享有盛誉的致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的多学科肿瘤学会议，每届都有来自全球100多个国家的多名专业人士参会，共同探讨肺癌和其他胸部恶性肿瘤最前沿的治疗进展。
一起来看看今年WCLC大会关于EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的靶向治疗进展吧！
中国EGFR外显子20插入突变晚期NSCLC患者的治疗模式和临床结果[1]
Treatment patterns and clinical outcomes among advanced NSCLC patients with EGFR exon 20 insertion mutations in China
#EP10.01-17
背景
● 在中国，肺癌也是最常见的癌症，发病率为每10万人口59.89人，是癌症死亡的主要原因之一，死亡率为每10万人口47.51人。
● 表皮生长因子受体（EGFR）是非小细胞肺癌（NSCLC）中最重要的基因之一，尤其是在亚洲人群中，普遍存在于高达50%的患者中。
● 据报道，EGFR外显子20插入突变（ex20ins）的NSCLC患者预后不佳，中位总生存期约为16个月。
● 莫博赛替尼被美国食品药品监督管理局（FDA）批准为专门为ex20ins非小细胞肺癌患者设计的口服疗法，于2023年也获得中国国家药品监督管理局的批准。
● 在中国，很少有关于现有治疗的真实临床疗效和安全性的研究，以及ex20ins NSCLC患者未被满足的需求。
研究目的
评估中国EGFRex20ins晚期NSCLC患者治疗模式和临床效果的真实世界数据。
研究设计
● 在中国2家大型国家级肿瘤医院进行了回顾性研究：
上海市肺科医院
中国医学科学院肿瘤医院
● 入组标准
-诊断为年龄≥18岁的晚期NSCLC的患者
-在2019年6月1日之前，经病理和/或细胞学证实诊断为IIIB/IV期NSCLC（原发性或原发非转移性疾病复发后）
-通过基因组测序检测到ex20ins
-至少有两次随访的病历记录
● 患者采样
-所有符合条件的患者从2019年6月1日之前的几个月开始连续进入研究
-在2019年6月之前的每个月登记连续符合条件的患者
患者从诊断到数据可用性结束或研究期结束（2022年1月）进行随访，以先到者为准
研究结果
● 人口统计学和临床特征（表1）
-116名患者包括在内：70名患者来自SPH，46名患者来自CICAMS
-患者的平均年龄为56.2岁（27.8至76.1岁）
-46.6%为女性
-58.6%有胸内转移，30.2%有脑转移
● 治疗特点和临床结果:
-所有患者均接受第一线治疗（LOT）
-99名（85.3%）患者既往接受一线含铂化疗
-3名（2.6%）患者既往接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）
-在一线接受铂类化疗的患者中（N=99），只有59.6%的患者继续接受二线治疗（N=59）
● Kaplan-Meier分析显示：
-一线治疗的中位rwPFS为6.2个月
-铂类药物经治的患者二线治疗的中位rwPFS为4.2个月
● 确认的客观缓解率（ORR）：
-一线治疗患者的ORR为14.8%（N=13）
-铂类经治的二线治疗患者的ORR为10.0%（N=3）
研究结论
● 这项研究评估了中国ex20ins晚期NSCLC患者既往的治疗模式和临床结果，解决了现实世界中对这些患者现有认知的严重差距。
● 这项研究结果表明，中国EGFR ex20ins晚期NSCLC患者预后较差，这突出了该患者群体对新疗法的需求未得到满足。
● 未来的真实世界数据有助于评估中国批准的新型靶向疗法的有效性。
在EGFR外显子20插入阳性非小细胞肺癌患者来源肿瘤异种移植(PDX)模型中，莫博赛替尼和Amivantamab单抗联合治疗能够增强体内疗效[2]
Enhanced in vivo efficacy of mobocertinib and amivantamab combination in EGFR exon 20 insertion–positive non–small cell lung cancer patient-derived xenograft models
#P2.09-30 
研究背景
● 口服酪氨酸激酶抑制剂莫博赛替尼和双特异性EGFR/cMET抗体Amivantamab均获得加速批准，作为单一药物治疗铂类化疗经治的EGFR ex20ins阳性（ex20ins+）突变NSCLC患者。
● 这两种药物都通过独特的机制抑制EGFR，但似乎取得了相当的临床结果。
● 根据每个化合物的作用机制，我们假设这些药物的联合给药可以进一步使这类难以治疗的患者受益。
研究方法
● 使用来自EGFR ex20ins+NSCLC肿瘤扩增的细胞在3个患者来源肿瘤异种移植（PDX）模型中评估体内疗效，包括：–MDA-479（EGFR H773insNPH）、–J100672（EGFR S768dupSVD）、–CTG-2842（EGFR A767dupASV）
● 在表达EGFR V769insASV的Ba/F3工程细胞系中评估了体内疗效。
● 治疗：
–莫博赛替尼7.5、10或15 mg/kg（每日口服）
–Amivantamab 3、10或30 mg/kg（每周腹膜内注射两次）
–莫博赛替尼7.5 mg+ Amivantamab 3、10或30 mg/kg
–安慰剂对照
–治疗持续到复发
● 使用以下公式计算肿瘤生长速率抑制（GRI）：
μT, μC，和μV，分别为治疗组、对照组和安慰剂组的平均肿瘤生长率；在大多数情况下μv与μc相同, 除了比较2个治疗组。
● 当对照组凋亡时，使用以下公式计算协同效应评分：
-μAB，μA，μB，μcontrol和μv分别为联合用药（药物A+药物B）、药物A、药物B、对照组和安慰剂组的平均生长率。
-协同得分的标准误差（SE）计算为4组SE平方和的平方根。
-使用Welch–Satterthwaite方程估算自由度。
● 进行假设检验以确定协同得分是否与0不同
● 通过将协同得分除以其SE来计算P值，并针对具有上述计算自由度的t分布（2-尾）进行测试。
● 如前所述进行蛋白质印迹。
● 当肿瘤大小超过500mm时，收集肿瘤进行RNA和全外显子组测序的分子表征。
● 优先级：
-安慰剂治疗的肿瘤
–逃逸肿瘤：莫博赛替尼2个剂量水平，莫博赛替尼和Amivantamab组合。
● 差异表达分析
-收集CTG-2842（EGFR ex20ins ASV NSCLC）PDX模型的肿瘤，并比较Figure1所示组和时间点的细胞信号通路的激活和抑制。
-上调或下调表达定义为log2FoldChange的绝对值≥1，调整后的P值（Padj）≤0.05。
研究结果
● 莫博赛替尼和Amivantamab联合：
–在EGFR S768dupSVD模型中，与任一单一疗法相比，产生协同生长抑制作用（图2A）。
–在EGFR H773insNPH模型中，与任一单一疗法相比，导致生长抑制更大的趋势（图2B）。
● 在EGFR A767dupASV模型中，莫博赛替尼（7.5 mg/kg）+Amivantamab单抗在抑制肿瘤生长方面优于莫博赛替尼15 mg/kg单一疗法（图2C）。
–Amivantamab单药治疗无效。
–莫博赛替尼显示出剂量依赖性疗效（7.5 mg/kg<15 mg/kg）。
● 在一个含有表达EGFR V769insASV的Ba/F3工程细胞系的模型中（图2D），该组合被证明在抑制肿瘤方面比单独治疗更有效。
● 这些模型的GRI和协同得分汇总在中间框的表格中。
● 在EGFR S768dupSVD PDX模型中，与安慰剂或莫博赛替尼单药治疗相比，莫博赛替尼+Amivantamab单抗显著降低了磷酸化EGFR（pEGFR）蛋白水平（图3）。
–各治疗组的磷酸化AKT（pAKT）无显著差异。
–与单独的安慰剂或莫博赛替尼相比，Amivantamab单抗单药治疗组和一些联合治疗组的磷酸化MAPK（pMAPK）受到抑制。
● 在EGFR V769insASV Ba/F3工程细胞系模型中，与安慰剂、Amivantamab单药治疗或莫博赛替尼单药治疗相比，莫博赛替尼+Amivantamab单抗显著降低pEGFR蛋白水平（图4）。
● 肿瘤模型CTG-1842（PDX，EGFR ex20ins ASV NSCLC）的RNA和全外显子组测序显示，与安慰剂组相比，所有治疗组中有26个常见的上调基因和8个常见的下调基因，分别包括药物反应相关基因（错误发现率[FDR]：0.003）和结直肠癌介导的信号基因缺失（FDR 0.02）。
● 与安慰剂相比，莫博赛替尼单药治疗和联合治疗对信号通路的激活和抑制不同（图5）。
–在接受莫博赛替尼7.5 mg/kg单药治疗的肿瘤中，细胞凋亡、IL2/STAT5和炎症反应途径下调。
–在接受莫博赛替尼单药治疗或联合治疗的晚期逃逸肿瘤中，干扰素α和γ反应通路被显著激活。
–与细胞周期检查点、MYC靶点和mTORC1相关的通路在逃避肿瘤的联合治疗中被激活。
研究结论
● 莫博赛替尼+Amivantamab单抗在3个独立的EGFR ex20ins+NSCLC模型中显示出协同作用。
●与莫博赛替尼单药治疗相比，莫博赛替尼+Amivantamab单抗治疗的肿瘤显示出独特的耐药转录组特征。
●来自另外两个模型的肿瘤缓解，EGFR S768dupSVD和EGFR V769insASV，显示出不同的下游信号。
● 这些结果保证了对这种组合的进一步测试，以潜在地改善患者的预后。
ctDNA阳性是EGFR ex20ins阳性NSCLC患者的临床预后标志物[3]
ctDNA positivity is a clinical prognostic marker in patients with EGFR ex20ins+ NSCLC
#P1.23-01
研究背景
● 表皮生长因子受体（EGFR）基因外显子20插入（ex20ins）突变发生在约1%-3%的非小细胞癌症（NSCLC）患者中。
● 莫博赛替尼是一种强效、不可逆的口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂，可选择性靶向EGFR ex20ins突变（图1）。
● 根据1/2期试验的结果，莫博赛替尼被批准用于EGFR ex20ins+局部晚期或转移性NSCLC患者，这些患者的疾病在基于铂的化疗中或之后有所进展（NCT02716116）。
-截至2021年11月1日数据截止日，独立审查委员会（IRC）评估的总缓解率为28%（95%置信区间[CI]:20%-37%），中位缓解持续时间为15.8个月（95%置信区间：7.4-19.4）。
-中位无进展生存期（PFS）为7.3个月（95%CI:5.5-9.2），中位总生存期为20.2个月（95%CI:14.9-25.3）。
●循环肿瘤DNA（ctDNA）是各种癌症（包括NSCLC）缓解、治疗耐药性、生存率和复发的分子预测因子。
● 在先前的分析中，在莫博赛替尼1/2期试验中，在基线（n=55）显示34.5%的确认的总缓解率（ORR），与试验中所有含铂经治患者（n=114）中观察到的28%的ORR相当。
● ctDNA在EGFR ex20ins+NSCLC患者中的预后相关性需要进一步研究。
● 本研究评估了既往铂类化疗经治后接受莫博赛替尼治疗的EGFR ex20ins+NSCLC患者基线ctDNA阳性对PFS的影响。
研究目标
探讨在既往铂类化疗后使用莫博赛替尼治疗的EGFR ex20ins阳性NSCLC患者中EGFR ex20 ins ctDNA的动态及其与PFS的关系。
研究方法
● 在一项1/2期试验中，对接受过铂类化疗的EGFR ex20ins+局部晚期或转移性NSCLC患者的血浆样本中的ctDNA进行了评估，这些患者每天口服一次莫博赛替尼（160 mg）（NCT02716116；数据截止日期：2021年11月1日；图2）。
● EGFR ex20ins ctDNA的检测基于变异等位基因频率（VAF）。
–检测限度为0.5%
–变更分为：
增加：更改>0
减少：变化<0
在基线和C3D1时未检测到（NDND）
● 总清除率定义为EGFR ex20ins阳性未被C3D1检测到的VAF。
●为了确定PFS，根据实体瘤缓解评估标准（RECIST）1.1版标准对含铂经治患者（PPP）队列（N=114）中的患者进行评估。
● 评估了ctDNA自基线的变化与IRC评估的PFS之间的相关性
研究结果
● 基线时EGFR ex20ins ctDNA的检测与PFS之间存在显著相关性（图3）
–基线时未检测到EGFR ex20ins ctDNA的患者的中位PFS比检测到EGFR-ex20ins ctDNA的患者更长（分别为14.69个月和5.52个月；风险比[HR]=0.432[95%CI:0.219–0.854]；log rank P=0.0157）
–基线时未检测到EGFR ex20ins ctDNA的患者的疾病进展风险比检测到EGFR-ex20ins ctDNA的患者低43.2%
● 观察到C3D1对EGFR ex20in-ctDNA的清除与PFS之间存在显著相关性。
● 在C3D1清除EGFR ex20ins ctDNA的患者比未清除EGFR ex20ins ctDNA的患者有更长的PFS。
● 在莫博赛替尼治疗截至C3D1时，EGFR ex20ins ctDNA清除的患者比具有持EGFRex20ins ctDNA或EGFR ex20ins ctDNA增加的患者获得更长的PFS。
● 截至C3D1，EGFR ex20ins VAF增加的患者比EGFR ex20 ins VAF减少的患者有更高的疾病进展风险（图4）
–从基线到C3D1，EGFR ex20ins ctDNA增加的患者的平均PFS比EGFR ex20 ins ctDNA保持阴性的患者短（4.53个月vs 21.06个月；HR=10.46；95%CI[2.60–42.05]；log rank P=0.0009）。
–截至C3D1时，使EGFR ex20ins VAF增加的患者的平均PFS比EGFR ex20ins ctDNA VAF减少的患者短（3.65个月vs 7.29个月；HR=3.69[95%CI:1.03-13.27]；log rank P=0.045）。
研究结论
● 基线时未检测到EGFRex20ins ctDNA的患者比基线检测到EGFR ex20ins ctDNA的患者有更长的PFS。
● 与EGFR ex20ins ctDNA持续存在或EGFR ex20ins VAF增加的患者相比，在莫博赛替尼治疗到C3D1时EGFR ex20ins ctDNA清除的患者获得了更长的PFS。
-在基线和C3D1时均未检测到EGFR ex20ins ctDNA的患者的中位PFS为21.06个月，显著高于C3D1时EGFR ex20ins VAFs比基线增加（3.65个月）或减少（7.29个月）的患者的中值PFS。
● 有必要进一步评估EGFR ex20ins ctDNA作为EGFR ex20ins阳性NSCLC患者预后生物标志物的状况。
Amivantamab vs真实世界疗法治疗中国EGFR ex20ins晚期 NSCLC 的结果[4]
Amivantamab vs Real World Therapies for Advanced NSCLC with EGFR ex20ins in China
#P2.09-35
研究背景
●EGFR ex20ins突变通常与晚期非小细胞肺癌(aNSCLC)患者的不良预后和EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药相关。
● Amivantamab是一种靶向EGFR和间质表皮转化因子(MET)的双特异性抗体，具有免疫活性，单臂CHRYSALIS研究(NCT02609776)结果显示，amivantamab治疗EGFR ex20ins的aNSCLC患者表现出持久缓解。
研究目的
由于CHRYSALIS是一项非随机研究，本研究旨在评估CHRYSALIS中amivantamab vs中国真实世界外部队列(EC)中系统抗肿瘤疗法(SACT)治疗ex20ins患者的临床获益。
研究方法
研究人群：
● CHRYSALIS纳入符合纳入标准且既往接受过含铂化疗的患者，接受2期推荐剂量amivantamab治疗，并符合CHRYSALIS的其他资格标准，截止日期为2022年9月12日。
● EC队列纳入2015年3月至2020年7月期间确诊为aNSCLC的成人患者、ex20ins突变检测结果为阳性、既往接受过含铂化疗、ex20ins诊断后至少接受过一次SACT。
● 临床特征相似的EC来自3家医疗机构(上海胸科医院、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院和华中科技大学同济医学院附属同济医院)。
统计分析：
● EC队列允许纳入含铂化疗后任意治疗线(LoT)的患者。
● 通过校正年龄、性别、吸烟状态和既往治疗线数(LoT)，以确保混杂偏倚对平均治疗疗效的影响降至最低。
●使用加权Cox比例风险回归模型比较EC和CHRYSALIS患者的临床结果，包括无进展生存期(PFS)、至下次治疗时间(TTNT)和总生存期(OS)，并使用广义估计方程重复测量总缓解率(ORR)。
● 上述与EC的比较分析也在CHRYSALIS亚洲亚组进行。
研究结果
人群分析：
● 共纳入114例CHRYSALIS患者和41例EC患者进行分析。每个LoT均纳入EC患者(n=87)。
● 对CHRYSALIS亚洲亚组进行的分析，包括59例CHRYSALIS亚洲患者和所有41例EC患者。
外部队列治疗模式：
● 在含铂化疗后87个治疗线中，最常见的治疗方案仍然是含铂化疗(n=32, 36.8%)，其次是基于EGFR TKI的治疗(n=18, 20.7%)，血管内皮生长因子抑制剂(VEGFi)联合非含铂化疗(n=10, 11.5%)(表1)。
总体CHRYSALIS人群vs. EC
●与EC相比，CHRYSALIS患者的PFS(6.93个月 vs 5.62个月)和TTNT(12.16个月 vs 6.01个月)显著更长(图1)。
● CHRYSALIS患者的中位生存期在数值上比EC患者长(23.13个月 vs 11.63个月，风险比：0.668 (0.364, 1.224)，P=0.191)
●此外，与EC相比，CHRYSALIS的ORR更高(36.8% vs 1.0%)，优势比(OR)为56.37 (7.64，415.75)(P<0.001)。
CHRYSALIS 亚洲亚组vs. EC
● 同样，与EC患者相比，CHRYSALIS亚洲患者的PFS(5.78个月 vs 5.29个月)和TTNT(11.01个月 vs 5.62个月)显著更长。
● CHRYSALIS亚洲患者的中位生存期在数值上比EC患者长(23.59 vs 11.63个月，风险比：0.573 (0.287,1.143)，P=0.114)。
● 与EC相比，CHRYSALIS亚洲患者的ORR也更高(33.9% vs 1.2%)，OR为40.71 (5.31-312.09)(P<0.001)。
研究结论
● 结果显示，在中国接受amivantamab治疗的EGFR ex20ins aNSCLC患者在含铂化疗后的PFS、TTNT和ORR均显著改善，高于接受当前真实世界疗法的患者。当将CHRYSALIS亚洲人群与EC进行比较时，观察到类似的结果。
● 本研究发现与在美国和日本的真实数据库中进行的研究一致。
● 本研究的局限性包括由于EGFR ex20ins的稀缺性导致患者人数较少，以及潜在的偏差，如有限的基线特征和未确定的混杂因素，这在真实世界的研究中较为典型。
KEY TAKEAWAY
与中国目前的真实世界治疗相比，该研究证明了在aNSCLC EGFR ex20ins患者中含铂化疗后Amivantamab的临床益处，并强调了在这一特定人群中迫切需要更有效的治疗方案
[1]2023WCLC. EP10.01-17. Treatment patterns and clinical outcomes among advanced NSCLC patients with EGFR exon 20 insertion mutations in China.
[2]2023WCLC. P2.09-30. Enhanced in vivo efficacy of mobocertinib and amivantamab combination in EGFR exon 20 insertion–positive non–small cell lung cancer patient-derived xenograft models.
[3]2023WCLC. P1.23-01. ctDNA positivity is a clinical prognostic marker in patients with EGFR ex20ins+ NSCLC.
[4]2023WCLC. P2.09-35 Amivantamab vs Real World Therapies for Advanced NSCLC with EGFR ex20ins in China.
审批编号： VV-MEDMAT-92362
审批时间：2023年9月
仅供医疗卫生专业人士使用
排版编辑：肿瘤资讯-momo
苏公网安备32059002004080号
