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【SOHO 2023】MCL 治疗策略的最新进展

2023年09月15日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

由于BTK抑制剂等疗法的毒性和耐药性，提高套细胞淋巴瘤（MCL）患者治疗范围及疗效的努力受到了挫折。在2023 年9月6日~9日美国休斯顿SOHO 年会期间，医学博士 Kami J. Maddocks 发表演讲称，为了克服这些挫折，研究人员已经启动了多项研究，旨在确定最佳联合方案、评估新型 BTK 靶向策略以及了解 BTK 耐药性的生物学特性。【肿瘤资讯】特此整理，详情如下。

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"大多数经过初始治疗后病情恶化的 MCL 患者都将接受口服共价 BTK 抑制剂的治疗，” 俄亥俄州立大学综合癌症中心-James癌症医院和Solove研究所淋巴瘤项目主任兼血液科教授Maddocks博士在演讲中说，"我们知道，大多数接受共价 BTK 抑制剂治疗的患者都会对治疗产生缓解。我们还知道，几乎所有患者都会对这些疗法产生耐药性，而且共价 BTK 抑制剂治疗进展后的患者疗效不佳，中位总生存期（OS）约为 6~8 个月。"

导致 MCL 患者产生 BTK 抑制剂耐药性的机制还不十分清楚。Maddocks博士解释说，虽然有些 MCL 患者会通过 BTK 结合位点的突变产生耐药性，就像慢性淋巴细胞白血病中经常出现的情况一样，但这些患者通常是少数。相反，据推测，多数MCL 患者是通过多种机制产生耐药性的，如旁路通路的激活、耐药性突变以及肿瘤微环境的细微差别等，因此更难有效解决这一问题。

建立MCL的联合治疗方案：

伊布替尼曾被美国食品及药物管理局（FDA）加速批准用于治疗既往至少接受过一次治疗的MCL，最近该药的生产商于2023年4月主动撤销了该药的这一适应症。做出这一决定的原因是，其中一项 3 期确证试验的数据未能达到主要终点，而且在化疗中加入伊布替尼会导致不良反应（AEs）增加。

尽管如此，研究人员仍然对将伊布替尼作为联合疗法的一部分用于治疗MCL患者很感兴趣。根据 2 期 AIM 试验（NCT02471391）的结果，接受伊布替尼联合 BCL2 抑制剂维奈克拉（n=23）治疗的复发/难治性 MCL 患者的中位无进展生存期（PFS）为 29 个月（95% CI，13~无法估计 [NE]），中位 OS 为 32 个月（95% CI，27~NE），中位随访时间为 37.5 个月（范围为 1.4~45.3）。值得注意的是，71%接受联合治疗的患者获得了完全缓解（CR）。

考虑到 AIM 的研究结果令人鼓舞，研究者启动了SYMPATICO随机3期研究（NCT03112174），希望能获得显示伊布替尼联合维奈克拉能够获益的数据，但迄今为止研究人员还没有获得最终数据。然而SYMPATICO的安全性试验结果显示了有利的前景。在中位随访31个月（1.5⁺~40.2个月）时，接受伊布替尼+维奈克拉治疗的复发/难治性MCL患者（n=21）的总缓解率（ORR）达到81%（95% CI，58%~95%），CR率为62%（95% CI，38%~82%）。中位 PFS 为 35.0 个月（95% CI，13.7~NE），其中估计 30 个月的 PFS 为 60%（95% CI，31%~80%），中位 OS 为 35.0 个月（95% CI，20.7~NE）。

"SYMPATICO研究已完成全部数据的采集，预计结果很快就会公布。" Maddocks博士说道，“虽然我不知道结果会是什么，但我认为它极有可能表明这种联合疗法应该成为一种新的治疗标准。但是，考虑到最近伊布替尼的退出，这是否是一项积极的试验还有待观察。”

目前还有一项探索性临床试验正在进行中，即伊布替尼与ROR1靶向抗体-药物偶联物zilovertamab vedotin的联合治疗。1/2期研究（NCT03088878）结果显示，接受联合治疗的有疗效的MCL患者（n=27）的ORR达到85.2%，CR率为40.7%，中位PFS为35.9个月（95% CI，17.3~NE）。Maddocks博士指出，目前正在进行一项3期研究，以进一步评估该联合疗法，但由于伊布替尼的退出，该研究已经停止。

"ROR1 是一种胎儿抗原，在胎儿发育过程中出现，出生后消失，" Maddocks博士解释说。"它在包括MCL在内的血液恶性肿瘤中表达，可以使用不同的机制进行靶向治疗，包括单克隆抗体、抗体-药物偶联物、双特异性抗体和CAR T细胞。”

此外，zilovertamab vedotin 单药疗法正被视为 MCL 患者的一种潜在治疗选择。在一项首次人体1期试验（NCT03833180）中，zilovertamab vedotin被用于既往接受过中位3种疗法的血液恶性肿瘤患者，结果显示该药具有抗肿瘤活性，且未产生意外毒性，显示了靶向ROR1的临床验证。初步研究结果显示，MCL 患者（n=15）的 ORR 为 47%，CR 为 13%。

MCL 的替代作用机制：

“另一种可能有助于消除MCL患者耐药性的药物是pirtobrutinib，”Maddocks博士解释说，“这种药物独特的非共价特性和对BTK的高选择性有望提高疗效，减少脱靶效应，并为患者提供更可耐受的安全性。”2023年1月，根据1/2期BRUIN（NCT03740529）研究结果，FDA批准pirtobrutinib用于接受过至少两线系统治疗（包括BTK抑制剂）的复发/难治性MCL患者。

BRUIN的最新研究结果显示，在既往接受过共价BTK抑制剂治疗并接受过pirtobrutinib治疗的MCL患者中（n=90），ORR为57.8%（95% CI，46.9%~68.1%），CR为20.0%，中位缓解持续时间（DOR）为21.59个月（95% CI，7.46~未达到[NR]）。值得注意的是，中位 OS 为 NR（95% CI，14.75~NR），中位 PFS 为 7.36 个月（95% CI，5.32~12.45）。BTKi naïve患者（n=14）的疗效更为显著，ORR 为 85.7%（95% CI，57.2%~98.2%），CR 为 35.7%，中位 DOR、OS 和 PFS 均为 NR。

“Pirtobrutinib对接受不同治疗的患者群体均有效，与既往疗法、既往干细胞移植、既往CAR-T细胞疗法和高风险特征无关。"Maddocks博士说，"最常见的毒性包括疲劳、腹泻、全血细胞减少和挫伤。"最常见的毒性包括疲劳、腹泻、全血细胞减少和瘀斑。极少数患者因AE而停止治疗。虽然pirtobrutinib确实出现了 BTKi关注的毒性反应，包括出血和心房颤动，但数量很少。”

3期BRUIN-MCL-321研究（NCT04662255）目前正在招募既往接受过至少一种系统疗法（不包括BTK抑制剂）的MCL患者。这项国际开放标签试验将随机分配约500名患者接受pirtobrutinib或研究者选择的BTK抑制剂治疗，以确认早期研究的结果。主要终点是 PFS，次要终点包括 ORR、DOR、OS 和无事件生存期。

Maddocks博士最后补充道："在CAR-T细胞治疗方面，已经批准了一种产品brexucabtagene autoleucel。我们已经看到了2期 ZUMA-2 [NCT02601313]研究的数据和实际结果。另外我们也已经看到了lisocabtagene maraleucel的最新数据，显示出非常有前景的活性，而且安全性可能更好。目前，有许多新型药物正在研究中，包括双特异性和三特异性抗体、CAR 和 [异基因] CAR、双特异性抗体，CB20×CD3，已被批准用于复发/难治性 B 细胞恶性肿瘤，包括大细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤，但用于 MCL 的数据较少。虽然细胞因子释放综合征（CRS）是这些疗法最常见的毒性，但其程度低于我们在CAR-T细胞疗法中看到的情况。有一些新型 CD19×CD3 定向药物仍处于开发初期，但看起来也很有前景。”

参考文献

Maddocks KJ. Emerging novel agents in mantle cell lymphoma. Presented at: 2023 SOHO Annual Meeting; September 6-9, 2023; Houston, TX.

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny

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