(图片来源: https://www.cancer.gov/types/head-and-neck/patient/adult/lip-mouth-treatment-pdq)
在口腔恶性肿瘤中，颊黏膜癌发病率居国内第二位，治疗手段以手术切除为主的综合治疗，5 年生存率约38~50%[1]。颊黏膜鳞状细胞癌是最常见的类型，早期临床表现包括持续两周或更长时间的口腔症状，如疼痛的疮或溃疡、凸起的白色或红色斑块等；如果癌症变大或扩散到口腔周围组织或淋巴结，可能会张嘴困难、牙齿松动、颈部因淋巴结肿大而出现肿块、口腔麻木、吞咽困难等，其具有浸润性生长，局部复发率高的特点[2]。
本文分享一例湖南省肿瘤医院马宏志医生带来的病例，并邀请复旦大学附属眼耳鼻喉科医院王孝深教授进行点评。患者诊断为高分化颊粘膜鳞癌，根治性手术+术后同步放化疗，不到半年肿瘤快速进展。第一次MDT讨论后给予化疗联合免疫治疗，但是肿瘤出现超进展，第二次MDT讨论给予白蛋白紫杉醇+西妥昔单抗挽救治疗，肿瘤快速退缩，达到局部缓解。后续肿瘤再次反弹，因未发现合适的靶向药物，患者放弃，最终不幸去世。从该病例治疗中，可为临床带来一定的启示意义。
专家介绍
湖南省肿瘤医院头颈放疗二科
湖南省抗癌协会鼻咽癌专委会秘书
湖南省国际医学交流促进会肿瘤放疗与放射免疫专业委员会委员
湖南省抗癌协会肿瘤营养专业青年委员会秘书
病例简介
基本情况
患者：男，59岁
主诉：2020年11月19日因“左侧口颊癌术后1月”就诊我院。
现病史：2020年8月因“左颊粘膜溃疡伴疼痛1月”外院就诊，门诊活检示“（左颊）高分化鳞癌。”10月20日外院全麻下行“颊颌颈联合根治术+股前外游离皮瓣转移修复术”。术后患者伤口恢复可，为求术后辅助治疗来我院就诊。
个人史：吸烟史30年，1包/天，槟榔史30年，2包/天。余个人史、既往史、婚育史、家族史无特殊。
入院诊断：左侧颊粘膜癌 pT4N2M0 IVa期 高分化鳞癌
专科检查：面颈呈术后改变，伤口愈合可，皮瓣无明显缺血表现。口腔内伤口愈合可，无空腔、窦道形成。全身浅表淋巴结未扪及。
影像学检查： 2020年10月9日，口腔+颈部MRI（外院）：左颊部肿块灶：符合颊癌，并双侧颌下、颏下、颈动脉鞘区淋巴结转移，累及左侧上下颌骨、左侧颞肌前缘。
口腔+颈部MRI（外院）
活检或穿刺病理：
术后病理：（左颊肿物）高分化鳞癌（大小约2.3*1.2*1cm）侵及涎腺（深度约1cm）；未见神经侵犯，未见脉管内癌栓；（左I区）淋巴结见癌转移（2/2）；（左II -V区）淋 巴结未见癌转移 （0/2,0/4,1/3,0/6）；EGFR (80%+)；P16（-）。
诊断：颊粘膜癌 pT4N2M0 IVa期 高分化鳞癌 EGFR (80%+)
诊疗经过
术后辅助放化疗
• 11月24日、12月16日2周期术后辅助化疗：多西他赛136mg+顺铂138mg (1.81m2）
• 12月24日三维适形调强放疗：PGTVtb PGTVnd-tb 66Gy/30次/43天；
PTV1 60Gy/30次/43天；（Ia区/颈左Ib区/II区/III区/Va区）
PTV2 54Gy/30次/43天；（颈左IV区/Vb区）
顺铂144mg 同步化疗 ；（体表面积 1.80m2）
• 治疗结束复查MRI：左侧口颊部术后改变，术区异常信号灶大致同前，建议复查。
疗效评价：CR
出院医嘱：6周后门诊复查，不适随诊。
门诊复查（2021.4.7）
复查MRI：左侧口颊部术后改变，左下颌前缘软组织影增厚并下颌骨侵犯，考虑复发可能性大；颏下肿块，考虑转移，并邻近皮肤、左侧甲状软骨及舌骨侵犯。
• 胸腹CT：扫描未见明显异常。
• 颏下肿块病理穿刺+IHC：倾向于高分化鳞癌；考虑局部复发，PD-L1（CPS 1 22C3）
• 外院原手术标本 IHC：PD-L1（CPS 1 22C3）
2021.4.7 复查MRI
患者的复发肿瘤复发区域位于放疗靶区内
第一次MDT讨论及治疗方案
讨论后会诊意见：
1. 颏下，嘴角，锁骨上多处复发，且放疗后2月组织急性水肿期；暂不考虑手术。
2. 放疗靶区内复发，且放疗结束仅2月；不考虑再程放疗。
3. 建议系统性治疗，可选方案:
1）靶向：西妥昔单抗+化疗 ；2）免疫：帕博利珠单抗+化疗
2021.4.21，患者及家属因经济原因，拒绝PICC管选择PD-1单抗（卡瑞利珠单抗）联合卡培他滨治疗。
免疫治疗后3周内患者出现颈部肿块快速增大。
卡瑞利珠单抗 +卡培他滨14d 卡瑞利珠单抗 +卡培他滨20d
第二次MDT讨论及治疗方案
讨论后会诊意见：考虑肿瘤超进展。
1. 不考虑手术
2. 不考虑放疗
3. 建议西妥昔单抗联合白蛋白紫杉醇
考虑因素：疾病进展迅速，肿瘤负荷重，顺铂耐药，二线治疗白蛋白紫杉醇疗效肯定。
复发后治疗方案及随访
2021.5.10 第一周期西妥昔单抗（首剂400mg/m²，此后每周250mg/m²），白蛋白紫杉醇（260mg/m² Q3w）
D1（5.10） D8（5.17） D15（5.24）
2021.5.31 第二周期西妥昔单抗（每周250mg/m²），白蛋白紫杉醇（260mg/m² Q3w）
D1（5.31） D15（6.7） D21（6.14）
2021.6.22 第三周期西妥昔单抗（每周250mg/m²），白蛋白紫杉醇（260mg/m² Q3w）
D1（6.22） D15（6.29） D21（7.6）
2021.6.28 复查MRI：左侧口颊术后改变，左下颌前缘软组织影较前缩小并下颌骨侵犯，颏下肿块较前缩小，邻近皮肤，左侧甲状软骨及舌骨侵犯较前缓解。
复查CT：胸腹扫描未见明显异常。
2021.6.27 毒性反应：II级皮疹；全身酸胀；乏力。
2021.6.28 复查MRI
2021.7.13 第四周期西妥昔单抗（每周250mg/m²），白蛋白紫杉醇（260mg/m² Q3w）
D1（7.13） D15（7.20） D21（7.27）
2021.8.16 复查MRI：左侧口颊部术后改变，左下颌前缘软组织影增厚大致同前并下颌骨侵犯，颏下肿块大致同前，并邻近皮肤、左侧甲状软骨及舌骨侵犯；右侧颌下肿大淋巴结大致同前。
2021.8.16复查MRI
2021.8.17 第五周期西妥昔单抗（每周250mg/m²），白蛋白紫杉醇（260mg/m² Q3w）
D1（8.18） D15（8.24） D21（8.31）
2021.9.6 第六周期西妥昔单抗（每周250mg/m²），白蛋白紫杉醇（260mg/m² Q3w）
D1（9.6） D15（9.13） D21（9.22）
2021.10.14 患者要求使用西妥昔单抗250mg/m²，建议患者联合卡培他滨1000mg/m²，bid。
10.11 10.14
头颈部MRI：左侧口颊部术后改变，左下颌前缘、颏下肿块较前增大，并邻近皮肤、下颌骨、甲状软骨及、舌骨侵犯；右侧颌下肿大淋巴结大致同前。甲状腺左侧叶结节，考虑转移瘤可能性大。胸腹CT：胸腹部CT扫描未见明显异常。
头颈部MRI
穿刺活检病理: 高中分化鳞癌
2021.10.21 暂停西妥昔单抗，加安罗替尼8mg/qd，连续14天；口服盐酸羟考酮20mg，q12。建议患者新生肿块处全基因检测。
10.19 10.22 10.22
肿块穿刺行病理及基因检测：
未能找到合适靶向药物，建议参加临床试验，患者决定放弃，11月29日在家中离世。
病例小结
本例患者系颊部鳞癌综合治疗后复发，经过MDT多学科会诊后采用西妥昔单抗联合化疗得到肿瘤的迅速缓解和控制。患者治疗期间毒性反应为1-2度，治疗耐受好。
治疗流程
总结与讨论
• R/M头颈部鳞癌需要多学科联合会诊（MDT）以OS获益来管理全程治疗策略
• 靶向治疗的灵活用药组合方案可以满足个体化治疗需要
• R/M头颈鳞癌的生存值得进一步探索更好的治疗方案和策略
专家介绍
复旦大学附属眼耳鼻喉科医院放疗科
中国抗癌协会 鼻咽癌专业委员会常务委员
中国医师协会 头颈肿瘤专业委员会常务委员
CSCO鼻咽癌专家委员会常务委员
世界华人肿瘤放疗协作组副秘书长兼常委
CSCO头颈肿瘤专家委员会委员
中国抗癌协会 头颈肿瘤专业委员会委员
上海市“住院医师规范化培训”优秀带教老师
2013年教育部科学技术进步奖 二等奖
2013年上海市科学技术进步奖 三等奖
2016年荣获中国抗癌协会科技奖 三等奖
曾经是 复旦大学附属肿瘤医院十大杰出医务青年
第一或者通讯作者身份发表SCI论文23篇
2016年美国ASTRO年会“最佳国际论文摘要奖”
应邀在nature reviews clinical oncology杂志发表头颈部肿瘤精确放疗的经验(杂志2021年影响因子已达66.3）
编写美国放疗教科书clinical radiation oncology第18章
主编《鼻咽癌精确放疗的靶区勾画—依据、原则与细节》
口腔癌是指发生在口腔的恶性肿瘤总称，95%以上属于鳞状细胞癌，是目前常见的头颈部恶性肿瘤之一。口腔癌包括舌体癌、颊黏膜癌、牙龈癌、硬腭癌、口底癌，唇癌。口腔癌常见的致病因素包括：槟榔、烟酒、口腔卫生不良、营养不良、蛀牙及不当假牙、口腔白斑或红斑症、病毒感染等。早期口腔癌以手术治疗为主，局部区域晚期的口腔癌需要采用多学科综合诊疗（MDT）模式，包括手术、放疗、化疗、分子靶向治疗、免疫治疗等。
尽管近20年来，外科手术方法和技巧不断改进、放射治疗技术飞速发展、抗肿瘤药物层出不穷（化疗、分子靶向治疗、免疫检查点抑制剂等）、MDT也普遍推广，但头颈部鳞癌的诊疗工作仍然任重而道远。
国家癌症中心公布的2005-2013年期间，我国常见的头颈部鳞癌（下咽癌除外）死亡率并没有显著下降，反而下咽癌的死亡率有所增加。同为口腔癌，但不同的亚解剖部位来源的肿瘤生物学行为并不一致，局部侵犯和淋巴结转移的规律有较大差别，预后也有所不同。因此，手术范围、手术方式，照射靶区范围等，需要个体化的治疗方案包括基因检测，这对于患者的疗效改善非常重要。
国家癌症中心公布的2005-2013年期间头颈部鳞癌的死亡率
本例患者为局部晚期颊粘膜高分化鳞癌，有重度吸烟史和槟榔咀嚼史，虽然经历了教科书式的标准治疗（根治性手术+术后同步放化疗），但不到半年肿瘤就快速进展，原发灶瘤床和颈部淋巴结多处复发转移。
经MDT讨论后，该患者不适合手术挽救、不适合再程放疗，肿瘤组织PD-L1检测提示CPS=1。按照CSCO指南推荐，给予了化疗联合最新的免疫疗法，但不幸出现超进展（hyperprogressive disease, HPD）。再次进行MDT讨论，给予白蛋白紫杉醇联合抗EGFR单抗挽救治疗，肿瘤快速退缩，治疗效果明显。非常遗憾的是维持时间不长，仅仅5个月后肿瘤再次迅速反弹，采用抗VEGF的靶向药物挽救治疗无效，提取肿瘤组织进行全基因检测，未发现合适的靶向药物。该病例从初次手术到最终死亡，仅仅经历了1年，令人惋惜。
CSCO头颈部肿瘤诊疗指南-复发/转移性头颈部鳞癌的治疗
针对该病例治疗过程的思考与建议：
1）手术是头颈鳞癌的重要治疗手段，达到R0切除尤为重要，目前病理报告没有体现手术的安全切缘，可能未真正达到肿瘤的根治效果，从而导致患者疾病进展。
2）淋巴结清扫术后、颈部预防性照射时，如果皮肤表面增加组织等效物（bolus）提高皮下的剂量建成，或许有助于进一步提高颏下以及锁骨上淋巴结的控制率。
3）肿瘤复发转移时，根据CSCO指南推荐及患者意愿，MDT采取了含免疫检查点抑制剂的方案(CPS=1)，但出现了超进展。如果调整治疗方案顺序：先给予化疗联合靶向治疗，肿瘤进展后再考虑化疗联合免疫来挽救，可能有不一样的治疗结果？
根据中国抗癌协会统计，2021年中国新确诊头颈部肿瘤患者约为14.8万，头颈部肿瘤死亡的病例近7.8万，且呈增长趋势[3]。头颈部肿瘤的起病隐匿，70%-80%头颈部肿瘤患者确诊时已经是局部晚期或已发生远处转移，经传统综合治疗方案治疗后仍较易复发和转移[4]。复发/转移头颈部肿瘤的预后相对较差，若不能手术，而采用传统化疗及放疗治疗效果不佳，5年生存率仅约3.6%[5]。近年来新的治疗方案及研究进展给临床医生提供了更多的治疗手段，未来如何提高头颈部鳞癌的诊疗效果，值得我们思考。
头颈部肿瘤的诊治应特别重视多学科团队（multidisciplinary team，MDT）的作用，MDT原则应该贯穿治疗全程。除了提升各学科的诊疗水平之外，高质量的MDT团队协作也非常必要，可为患者制定更精准的个体化诊疗方案及更适合的整体治疗策略。
[1] 潘斌,韦曙平,李冠强.颊黏膜癌临床治疗的回顾分析[J].世界最新医学信息文摘,2017,17(79):154.DOI:10.19613/j.cnki.1671-3141.2017.79.131.
[2] https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/23423-buccal-mucosa-inner-cheek-cancer
[3] XIA C, DONG X, LI H, et al. Cancer statistics in China and United States, 2022: profiles, trends, and determinants [J]. Chinese medical journal, 2022, 135(5): 584-90.
[4] 中国抗癌协会.《中国恶性肿瘤学科发展报告（2021）》——头颈肿瘤未来展望篇
[5] Argiris A Li Y , Forastiere A . Prognostic factors and long-term survivorship in patients with recurrent or metastatic head and neck cancer (HNC): An analysis of two Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) randomized trials[J]. Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2004, 22(14_suppl):5514.
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