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【SOHO 2023】JAK抑制剂继续塑造骨髓纤维化的治疗格局

2023年09月15日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

The Society of Hematologic Oncology (SOHO) 是一个全球性学会，专门为研究和治疗血液系统恶性肿瘤患者的临床医生、研究科学家和相关医疗保健专业人员服务。刚过去的9 月6日至9日，第十一届（SOHO 2023）年会在美国德克萨斯州休斯顿召开。会议重点介绍了白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、骨髓增生性肿瘤、骨髓增生异常综合征及相关恶性肿瘤的研究进展。众所周知，继JAK抑制剂 (JAKi) 芦可替尼（ruxolitinib）、fedratinib 和 pacritinib 获得 FDA 批准后，骨髓纤维化 (MF) 的治疗前景随着这些药物的使用而不断扩大。另外，FDA 还计划于2023年9月审查momelotinib。在这一治疗领域，目前已有多种 JAKi 可供选择。在本届SOHO年会上，来自美国亚特兰大Emory大学Winship癌症研究所的Colin A. Vale, MD做了“在骨髓纤维化患者中选择并正确使用JAK抑制剂”的主题演讲，分别详述了这四种主要JAK抑制剂各自的特点及优劣势。【肿瘤资讯】特此整理，详情如下。

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在骨髓纤维化(MF)治疗领域，目前有多种JAKi可供选择。在确定最合适的治疗方案时，患者和疾病的特异性因素至关重要。症状和脾脏评估、细胞减少症的存在以及风险分层是使用JAKi治疗前需要考虑的关键因素。此外，在确诊时就应考虑是否进行造血干细胞移植，因为这仍是对MF患者唯一可能治愈的疗法。症状明显的患者应接受临床试验评估。然而，在没有合适临床试验的情况下，使用JAKi治疗是这种情况下的标准治疗方法。

芦可替尼（Ruxolitinib）：

JAKi持续改善了脾脏肿大和疾病相关症状，长期随访还显示出总体的生存获益。到目前为止，芦可替尼具有最长时间的安全性和有效性数据，COMFORT试验（NCT00952289、NCT00934544）提供了初步的证据。这两项研究都在中危-2或高危 MF 和可触及脾肿大的患者中评估了芦可替尼与安慰剂或最佳疗法比较的疗效与安全性。然而，细胞减少症可能是芦可替尼治疗的一项挑战，真实世界的数据突出显示了芦可替尼剂量中断和早期中断治疗的频率。在COMFORT研究中，半数患者在3年内中断了治疗，而实际数据显示，治疗的中位持续时间低至 13 个月。针对贫血患者的新型芦可替尼给药策略可改善耐受性，还可采用贫血导向的疗法。然而，治疗前或治疗过程中出现的贫血和/或血小板减少仍然是一个复杂因素。

Fedratinib：

作为第二种获得 FDA 批准的JAKi，fedratinib 是一种选择性的JAK2抑制剂。在 JAKARTA 3 期研究中，对较高危的 JAKi-naïve 患者进行了评估，结果显示脾肿大（36%）和症状负担（36%）有所改善，与芦可替尼的结果相似。重要的是，JAKARTA210 的 2 期研究显示了fedratinib在芦可替尼治疗后的活性，在严格定义为对芦可替尼耐药或不耐受的患者中，有 30% 的患者出现了脾脏缓解，而这部分患者以前缺乏有效的治疗方法。使用fedratinib也会出现细胞减少症，而且胃肠道毒性导致 20% 以上的患者减量或中断用药。腹泻是临床实践中的一大难题，通常需要支持疗法。此外，还观察到使用fedratinib出现脑病病例，因此发出了黑框警告。临床应在基线和定期检查硫胺素水平，如果水平较低，则应补充硫胺素，以将脑病风险降至最低。

Pacritinib：

Pacritinib是最近获得 FDA 批准的JAKi。 Pacritinib是JAK2 以及 IRAK1 和 FMS 样酪氨酸激酶 3 (FLT3) 的抑制剂。重要的是，pacritinib已证明对血小板减少的MF患者具有安全性，并已获准专门用于血小板计数<50的患者，从而将 JAKi 的潜在益处扩大到以前不符合条件的患者群体。PERSIST-1和PERSIST-2研究显示了其疗效。PERSIST-2 专门招募了血小板计数<100 的患者，并描述了脾脏缓解和症状改善情况。最近的研究发现，pacritinib有可能改善贫血状况，有数据表明，这是因为pacritinib对 ACVR1 具有强效抑制作用。在 PERSIST 研究中，腹泻是最常见的非血液学治疗突发不良事件。不过，这种情况很少因使用止泻药而导致剂量减少或停药，一般会随着治疗时间的延长而改善。值得注意的是，2016 年FDA曾搁置对颅内出血和心血管事件的调查，但最终取消了搁置重新开始调查。在pacritinib获批之前，MF和严重血小板减少症患者的治疗效果一直较差，而且缺乏有效的疗法。Pacritinib是对这一具有挑战性的患者群体治疗手段的重要补充。PACIFICA是一项随机对照III期研究，在血小板计数<50的患者中，pacritinib与医生选择疗法的对比结果令人期待。

Momelotinib：

作为新兴的JAKi，momelotinib对 ACVR1 具有显著的活性，可改善红细胞生成。SIMPLIFY-1和2研究显示了其初步疗效。SIMPLIFY-1报告称，momelotinib对JAKi-naïve患者的脾脏缓解与芦可替尼相当，而SIMPLIFY-2则显示，与现有最佳疗法相比，既往接受过芦可替尼治疗的患者的症状反应有所改善。两项研究均显示输血非依赖性得到改善。最近的MOMENTUM研究进一步证实了这一点。该研究显示，与达那唑相比，既往接受过 JAKi 治疗的患者在症状、脾脏缓解和贫血方面均有所改善。在等待 FDA 批准的过程中，momelotinib可能有助于克服早期批准的药物在 MF 相关性贫血患者中存在的缺点。

JAK抑制剂继续塑造骨髓纤维化的治疗格局：

Colin博士在演讲的最后总结到，自2011年芦可替尼获批以来，JAKi 已成为治疗MF的标志性药物。疗效方面总症状评分和脾肿大的改善已得到公认，但治疗前或治疗中出现的贫血和/或血小板减少也使治疗复杂化。在治疗前贫血的患者中优化使用芦可替尼的策略已经发表。而当代 JAKi 在细胞减少症患者中发挥了关键作用。

Colin博士提到，芦可替尼治疗失败一直是一个具有挑战性的临床问题，新型 JAKi 和新兴的治疗方法似乎有望改善疗效。目前，有更多的 JAKi在 2 期和 3 期临床试验中作为单一疗法在进行研究，同时，利用靶向分子的新型组合策略替代途径仍是一个活跃的研究领域，有可能进一步提高疗效。

参考文献

Colin A. Vale, MD, Anthony M. Hunter, MD. Choosing and Properly Using a JAK Inhibitor in Myelofibrosis. Abstract Number: EXABS-193-MPN. Presented at: 2023 SOHO Annual Meeting; September 6-9, 2023; Houston, TX.

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny

2023年09月15日

张晓妮

荣成市人民医院 | 肿瘤内科

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