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【Blood】5年随访结果表明帕博利珠单抗单药治疗R/R cHL可获得持久缓解

2023年09月14日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

KEYNOTE-087（NCT02453594）试验是帕博利珠单抗（pembrolizumab）单药治疗经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的2期研究。之前的分析表明，该药对复发或难治性（R/R）cHL具有有效的抗肿瘤活性和可接受的安全性。然而，完全缓解（CR）后停止治疗并接受第二个疗程的患者的长期缓解的持久性和疗效仍是临床关注的焦点。9月7日，该研究的主要研究者，马萨诸塞州波士顿Dana-Farber癌症研究所肿瘤内科Philippe Armand教授等在Blood杂志发表了KEYNOTE-087的5年随访数据，结果表明帕博利珠单抗单药疗法可对部分R/R cHL患者产生持久的缓解；对于从 CR 复发的患者，第二疗程的帕博利珠单抗能重新产生持续的缓解。

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帕博利珠单抗对R/R cHL患者可产生持久缓解

KEYNOTE-087是帕博利珠单抗治疗不符合自体干细胞移植（ASCT）和/或BV治疗条件或ASCT和/或BV治疗后病情进展的R/R cHL患者的2期研究，在之前的分析中显示了有效的抗肿瘤活性和良好的安全性。随着随访时间的延长，现在有可能评估长期获益的可能性，以及对完全缓解患者停止治疗并在疾病进展后重新开始治疗的能力。为此，研究者对KEYNOTE-087随访超过5年后的数据进行了分析。

研究中，经过ASCT和BV（队列1）、无ASCT的挽救性化疗和BV（队列2）或无后续BV的ASCT（队列3）治疗后病情进展（PD）的R/R cHL患者接受帕博利珠单抗治疗≤2年。停止治疗并随后出现PD的CR患者有资格接受第二疗程的帕博利珠单抗治疗。主要终点是采用盲法中央审查的客观缓解率（ORR）和安全性。

共210例患者加入了3个队列（队列1=69例，队列2=81例，队列3=60例）。中位随访时间为 63.7 个月。

总人群及各队列的疗效：

总体 ORR 为 71.4%（95% CI，64.8~77.4），其中 CR 率为 27.6%，PR 率为 43.8%（图 1）。队列 1~3 的 ORR 分别为 78.3%、64.2% 和 73.3%。根据 IWG 2007 标准和卢加诺 2014 标准得出的总人群 ORR 相似（ORR，73.3% [95% CI，66.8~79.2]），各队列的 ORR 也相似（图 1）。

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图1 根据 2007 年 IWG 标准和 2014 年卢加诺标准，整体人群和各队列的 ORR。NA：未评估；SD：病情稳定。

根据 IWG 2007 标准，总体患者缓解持续时间（DOR）的中位数为 16.6 个月（95% CI，11.8~27.1），根据 Kaplan-Meier 估计，24.8%的患者在≥4 年的时间里保持了缓解状态。第1~3 队列患者的中位 DOR 分别为 25.0、11.1 和 24.4 个月。总体患者的中位 PFS 为 13.7 个月（95% CI，11.1~19.4），5 年 PFS 率为 14.2%。第1~3队列患者的中位 PFS 分别为 16.4、11.1和 19.7 个月。所有患者和各队列患者的中位 OS 均未达到 (NR)，总体的 5 年 OS 率为 70.7%。

接受第二疗程帕博利珠单抗治疗的患者疗效：

根据研究者的评估，20例达到 CR 的患者在疾病进展后接受了第二疗程帕博利珠单抗的治疗。根据 IWG 2007 标准，19 例可评估患者的 ORR 为 73.7%（95% CI，48.8~90.8），其中 7 例患者（36.8%）达到 CR，7 例患者（36.8%）达到 PR（表 1）。根据 IWG 2007 标准，队列1~3 患者的 ORR 分别为 77.8%、85.7% 和 33.3%。所有接受第二疗程治疗患者的中位 DOR 为 15.2 个月（95% CI，3.9~32.9）。在接受第二疗程治疗后出现 CR 的患者中（n=7），中位 DOR 为 21.8 个月（95% CI，7.3~NR）。中位 PFS 为 17.2 个月（95% CI，6.6~25.2），2 年 PFS 率为 38.1%。中位OS为NR，2年和3年OS分别为94.1%和87.4%。2例患者在接受第二疗程帕博利珠单抗治疗后接受了异基因干细胞移植。

表1 根据 IWG 2007 标准，对接受第二疗程治疗且在数据截止时有缓解数据的患者进行评估后得出的总体缓解情况

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安全性：

205例患者（97.6%）出现了不良反应，153例患者（72.9%）出现了与治疗相关的不良反应。最常报告的与治疗相关的不良反应是甲状腺功能减退（14.3%）、热病（11.4%）、疲劳（11.0%）和皮疹（11.0%）。27例患者（12.9%）出现了3级或4级治疗相关不良反应，最常见的不良反应（≥2例患者出现）是中性粒细胞减少（2.4%）、心包炎（1.0%）和腹泻（1.0%）。14例患者（6.7%）因治疗相关的AE中止了研究。没有与治疗相关的死亡报告。

对KEYNOTE-087进行长期随访的意义显著

本研究结果证实，随着随访时间的延长，帕博利珠单抗的安全性得以保持，且没有出现新的毒性信号。此外，这项研究还解决了R/R cHL患者缓解持久性这一重要的临床问题。通过长期随访，发现有一部分患者可以获得持久获益（缓解持续时间超过 4 年），而与之前接受 BV 治疗的情况和时间无关。

值得注意的是，这项研究还评估了长期获益的预测因素。与之前的研究一致，迄今为止，预测长期获益的最佳指标是放射学缓解的深度。这为在帕博利珠单抗诱导的缓解期考虑其他疗法（如干细胞移植）的患者提供了可行的信息。

对KEYNOTE-087患者进行长期随访的另一个益处是能够报告进入CR期但随后病情进展的患者的治疗结果。虽然患者人数不多，第二个疗程的随访时间也很短，但结果表明，使用帕博利珠单抗进行再治疗有很高的概率（74%）实现第二次缓解，因此是此类患者的优先治疗选择。同样，PD-1 抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab）的 2 期 CheckMate-205 研究也初步报告了长期随访的良好结果。这两项研究的一个显著区别是，CheckMate-205 的患者继续接受治疗直至 PD，而 KEYNOTE-087 的患者最多接受 2 年的治疗。鉴于这两项研究的长期 PFS 和 DOR 总体相似，并考虑到交叉试验比较的危险性，可以合理地得出结论：在 R/R cHL 患者中，PD-1 阻断治疗持续 2 年以上并无明显益处。

研究者说

"目前的分析报告了接受 PD-1 阻断治疗的 R/R cHL 患者的长期数据。结果证实了帕博利珠单抗在这种情况下的强大活性，而且没有任何新的安全性问题出现。”该研究的主要作者Philippe Armand教授总结道，“更重要的是，该研究证明了一些患者（约1/4的缓解患者者和1/2的CR患者）保持持久缓解的能力、放射学缓解深度作为长期获益预测指标的重要性、以及对CR患者停止治疗并在疾病进展后恢复治疗的可行性。这些信息可能对指导R/R cHL患者的治疗选择很有价值，也可为缓解者是否可能巩固缓解提供决策依据。”

参考文献

Philippe Armand, Pier Luigi Zinzani, et al. Five-year follow-up of KEYNOTE-087: pembrolizumab monotherapy for relapsed/refractory classical Hodgkin lymphoma. Blood (2023) 142 (10): 878–886.
https://doi.org/10.1182/blood.2022019386

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny

2023年09月14日

陈州华

湘潭市第二人民医院 | 肿瘤科

帕博利珠单抗治疗经典型霍奇金淋巴瘤

2023年09月14日

李慧民

聊城市人民医院 | 肿瘤内科

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