2023年9月9日-9月12日，由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的2023世界肺癌大会（WCLC）在新加坡隆重召开，多项最新研究成果于会中公布。在此，【肿瘤资讯】特别邀请中南大学湘雅医院李敏教授分享本次会议中的早期肺癌相关重磅研究及热点内容，探索肺癌未来发展方向。
专家简介
中南大学湘雅医院呼吸与危重症医学科副主任；
湖南省呼吸疾病临床医学研究中心常务副主任；
中国呼吸肿瘤协作组青委会副主委;
中华医学会呼吸分会肺癌学组委员；
中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会委员；
中国抗癌协会肺癌专业委员会青年委员；
中国抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会委员；
中国抗癌协会肿瘤整体评估专委会常委；
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员；
中国临床肿瘤学会肿瘤标志物专委会委员。
非吸烟人群肺癌早筛的重要性
李敏教授：今年WCLC中，早期肺癌相关进展较多。既往肺癌的早期筛查以吸烟人群为主，尤其是重度吸烟患者，而在非吸烟人群中较少开展。但今年公布的数据显示，非吸烟肺癌排全球第七，尤其在亚洲地区，非吸烟肺癌占比高达30%。非吸烟人群肺癌具有发病早、多原发腺癌占比高的特征。台湾TALENT研究表明，在高危非吸烟人群筛查中肺癌的发现率可达到2.65%，远高于NLST研究（1.1%）及NELSON研究（0.9%）。其中，侵袭性肺腺癌的发现率达到2.14%， 0-I期肺癌占比为96.5%，多原发肺癌占比为17.9%，远高于吸烟人群。
非吸烟人群肺癌的高危因素包括直系肺癌家族史、慢性肺部疾病史（COPD、TB等）、二手烟暴露、烹饪指数（cooking index）≥110及无排烟烹饪等。其中，烹饪指数（cooking index）：2/7*每周煎炒油炸的天数*年数。此外，对于非吸烟人群肺癌，临床需要考虑惰性肺癌诊疗策略。无论是在中国还是在亚洲地区的肺癌早筛中均可发现约20%的0-I期肺腺癌为惰性肺癌，即容积倍增时间大于400天甚至大于600天。此类惰性肺癌通过早筛得以被发现，尤其在非吸烟人群中其发病较早。而目前非吸烟人群惰性肺癌的手术时机仍存在争议。
I-SABR研究带来早期肺癌治疗新模式
李敏教授：今年WCLC早期肺癌相关口头报告专场中，OA12专场备受关注，尤其是I-SABR研究数据的公布。I-SABR研究是美国MD安德森癌症中心张玉蛟教授（Joe Y Chang）基于SABR研究，开展的一项新的免疫联合立体定向放疗（SABR）作用于早期非小细胞肺癌（NSCLC）的随机对照研究。早前，SABR研究公布了其五年生存数据，SABR组的5年总生存率为87%，与胸外科手术组（84%）结果相似。但SABR研究局部复发情况仍不理想：淋巴结复发占比为12.5%（SABR组） vs 2.7%（胸外科手术组）；各种原因的复发占比17.6%（SABR组） vs 8%（胸外科手术组）。因此，临床对于肺癌局部复发问题存在疑虑。
I-SABR研究为解决该问题提供了非常重要的数据。今年公布的I-SABR研究中，入组人群为18岁以上、PS评分0-2分的患者，同时所有患者确诊为 IA-IB 期（≤4cm，N0M0）、IIA 期（≤5cm，N0M0）、IIB 期（5-7cm，N0M0）NSCLC，以及孤立性肺实质复发患者。患者们被随机分配至I-SABR组、SABR组。I-SABR组患者在SABR治疗前三天内接受第一次纳武利尤单抗治疗，后每四周一次，共治疗12周。主要研究终点为无事件生存期（EFS）及局部复发、远处转移、第二原发肺癌、生存死亡数据。次要研究终点包括总生存期（OS）、毒性数据及探索性研究数据。
虽然平均观察时间为33个月，但今年已公布其四年EFS率：I-SABR组达77%，而SABR组只有53%（图1）。除了4年EFS率的明显提升外，I-SABR组的局部复发、远处转移，甚至死亡的数据均具有明显优势。总体来看，I-SABR组的复发/死亡事件只有12%，而SABR组达36%，I-SABR治疗模式可降低62%的复发/死亡风险。
图1 I-SABR研究中4年EFS率
在此，我们需要思考以下几个问题：
第一，早期肺癌放免联合治疗模式。I-SABR研究将免疫治疗与SABR相结合。SABR杀伤肿瘤细胞后形成大量抗原，能够达到自体肿瘤疫苗功能。联合纳武利尤单抗免疫治疗能够激活淋巴细胞，导致特异性杀伤细胞和记忆细胞克隆增加，从而进行免疫清除作用。I-SABR研究再次证实了早期肺癌免疫治疗与放疗的协同作用。
除了I-SABR研究模式外，早期肺癌围术期研究数据提示免疫联合化疗新辅助治疗的病理完全缓解（pCR）率、EFS都优于单独的免疫治疗。那么，是否可能将I-SABR研究模式拓展至免疫联合化疗+SABR模式？这一探索值得临床期待。当然，其毒副反应亦值得关注。
此外，既往围术期生存数据显示，新辅助免疫联合化疗后未接受手术患者的生存数据与PACIFIC研究数据相似。因此，对于这部分的患者，是否可能通过免疫联合化疗再加上SABR模式提升患者的生存数据？亦值得后续探索。
第二，N0期判定。I-SABR研究的入组患者均为N0。对于N0的判定，临床需要进行PET/CT，甚至对于部分不确定N分期的患者，需要进行EBUS-TBNA来明确。而对于淋巴结转移阳性患者，也需要更多的后续研究进行探索。
AEGEAN研究两大结果指导肺癌围术期免疫治疗
李敏教授：AEGEAN研究在本次大会中更新了EGFR突变队列、手术结局两大重要结果，亦引起了大家的关注。AEGEAN研究探索了度伐利尤单抗联合化疗围手术期治疗可切除NSCLC的疗效与安全性。研究采用术前4次免疫联合化疗，术后再巩固治疗一年的“夹心饼干”模式。
此前公布的AEGEAN研究数据显示，度伐利尤单抗组的pCR率达17.2%，EFS也明显优于未进行免疫治疗患者。今年WCLC中公布的手术结局数据显示，度伐利尤单抗组未进行手术的比例为19.4%，与对照组（19.3%）相似。患者取消手术的原因包括部分患者出现疾病进展（PD）（度伐利尤单抗组6.8%，对照组7.8%），部分患者由于自我意愿取消手术（度伐利尤单抗组3.3%，对照组4.5%）。因为不良反应原因导致未能手术患者的比例在免疫治疗组稍多，为2.5%。
度伐利尤单抗组和对照组中，不论II期还是III期患者两组手术取消率相似，延迟手术数据亦相似。同时，AEGEAN研究中超90%的患者能够进行R0切除，其中免疫治疗组R0切除率更高（度伐利尤单抗组94.7%，对照组91.3%）。而术后并发症/合并症情况与既往研究无显著区别。
在AEGEAN研究手术数据的分析中，我们需要关注以下2点：
第一，II期患者的手术取消率。Checkmate816研究中，I-II期患者的手术取消率为12%；而在AEGEAN研究中，15.7%的II期患者未能进行手术治疗。这部分患者可能直接选择手术治疗会更好，这也是为什么对于II期患者，很多医生不太推荐新辅助免疫治疗。所以，对于新辅助免疫治疗，临床需要更多探索性研究判定哪些患者可能获益？哪些患者可能会丧失手术机会？在AEGEAN研究此次公布的数据我们看到30%的患者因PD取消手术，那么，如何预判PD的发生？或者能否通过探索性研究寻找到相关生物标志物，非常重要。
第二，今年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会中公布的研究数据显示，无论是新辅助免疫治疗的Checkmate816研究，还是围术期三明治模式的AEGEAN研究、KEYNOTE-671研究、Neotorch研究等，两年EFS率较为相似，均能达到60%以上。因此，术后一年巩固治疗的价值在哪里？目前的亚组分析可能会关注部分未达到pCR患者在后续免疫巩固治疗中再次取得生存获益的情况。
AEGEAN研究的另一个更新数据亦得到专家们，尤其是亚洲专家的关注。因为它是第一次在III期前瞻性临床研究结果里分析EGFR突变阳性患者的生存数据。AEGEAN研究在最初试验设计时，未排除EGFR突变、ALK融合突变患者，但由于后续研究提示，EGFR突变患者和ALK融合突变患者可能不能从免疫治疗中获益，因此，AEGEAN研究在2021年修订了研究方案，剔除EGFR突变和ALK融合突变患者。同时，对于修订前入组患者进行了后续追踪。本次研究公布了此前入组的51例EGFR突变患者的分析结果。因EGFR突变不是预设亚组，其基线数据较不平衡，无论是性别、人种，还是EGFR突变状态，两组间存在很大差异。
在可手术患者中，无论是度伐利尤单抗组还是对照组，EGFR突变患者取消手术比例约为12%-15%，与意向治疗（ITT）人群相似；pCR率方面，EGFR突变患者的pCR率只有3.8%，主要病理缓解（MPR）率只有7.7%，明显差于ITT人群；EFS方面，虽然患者数量少，生存数据不成熟，生存曲线交叉在一起，但从具体数值来看，似乎度伐利尤单抗组的EFS更长，但是总体HR值为0.86，HR值跨1（0.35-2.19）。因此，对于EGFR突变患者而言，无论是pCR率、MPR率，还是EFS，其获益均有限。
对比今年ASCO中公布的ADAURA研究的五年生存数据，可见EGFR突变的早期肺癌患者若选择先进行手术，后进行EGFR-TKI辅助治疗，患者的五年生存率可达到88%。虽然目前AEGEAN研究总生存还未公布，但预测其EGFR突变患者疗效应不如ADAURA研究。因此，对于EGFR突变早期肺癌患者应采用的标准治疗模式仍是ADAURA模式。虽然临床可以探索哪些患者可能从免疫新辅助治疗中获益，但个人认为开展大规模的EGFR突变患者免疫新辅助治疗研究应非常慎重。
第九版的TNM分期更新要点分享
李敏教授：今年发布了第九版肺癌TNM分期，其更新内容并没有第八版那么多。T分期内容与第八版相似，但N分期、M分期均强调了转移个数的区别。N分期中，对于N2纵隔淋巴结的转移，将单站转移和多站转移进行了区分：N2a为单站纵隔淋巴结N2转移，而N2b为多站纵隔淋巴结N2转移。对于M分期，将M1c分成了M1c1和M1c2，单脏器多发转移被归为M1c1；多脏器多发转移被归为M1c2。
整体而言，TNM分期变动不是很大，其中变动的三个部分为：第一，根据统计的生存数据将T1N1从既往的IIB期，调整到IIA期；第二，由于N2分期发生变化，对于T1N2a患者，由既往的IIIA期调至IIB期；第三，由于M1c分为两个亚组，因此将IVB期也分成为M1c1、M1c2两个亚组。
9版TNM分期对大家关注的III期肺癌未进行分期调整。随着有新辅助免疫治疗、围术期免疫治疗，以及及包括I-SABR研究等新型临床治疗模式的探索，III期肺癌患者的生存数据将发生改变，期待第10版TNM分期的更新。
审核专家：李敏教授
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