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【Blood】富马酸二甲酯治疗皮肤T细胞淋巴瘤：何去何从？

2023年09月12日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

皮肤 T 细胞淋巴瘤（CTCL）是一类主要累及皮肤的异质性恶性淋巴肿瘤。真菌病（MF）和Sézary综合征（SS）是 CTCL 最常见的亚型。这些疾病的特点是进展和复发率高，即使最初采用高效疗法也是如此。在本期Blood杂志上，Nicolay 等证明了口服富马酸二甲酯（DMF）靶向 NF-κB 通路可能对某些真菌病和Sézary综合征（MF/SS）患者有效。临床前数据显示，DMF能恢复恶性细胞对凋亡的敏感性，在此基础上，作者在这项2期多中心临床试验中证明了单药DMF在复发或难治性IB-IV期MF/SS患者中的活性。同期，Pamela B. Allen教授在Blood杂志上发表了对这项研究的述评。

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富马酸二甲酯治疗复发和难治性皮肤T细胞淋巴瘤的多中心2期研究

这项研究的主要结果是：1. DMF治疗CTCL患者，尤其是治疗肿瘤负荷较高的Sézary综合征，显示出良好的疗效。2. 与其他已有的或实验性的 CTCL 治疗方法相比，DMF 治疗 CTCL 的耐受性非常好。

众所周知， CTCL的靶向疗法非常有限，而且缺乏治愈方法。复发和药物引起的副作用是治疗 CTCL 患者的主要挑战，因此迫切需要新的有效疗法。病理性NF-κB 激活会导致 CTCL 细胞对凋亡产生抵抗，因此是 CTCL 中一个很有希望的治疗靶点。在一项临床前研究中，研究者发现DMF具有阻断 NF-κB 的潜力，并能特异性地杀死 CTCL 细胞。为了将这些发现转化为临床应用，本文作者开展了一项多中心2期研究，对25例Ib期至IV期CTCL患者进行了为期24周的口服DMF疗法评估。终点为安全性和有效性。

本研究对皮肤受累（使用改良的严重程度加权评估工具 [mSWAT]）、瘙痒、生活质量、血液受累（如适用）以及转化数据进行了评估。疗效方面，经皮肤分析，23 例患者中有 7 例（30.4%）出现缓解，mSWAT 评分降低>50%。值得注意的是，皮肤和血液中肿瘤负荷较高的患者对 DMF 治疗缓解最佳（图1）。另外，DMF对一些患者的瘙痒症也有改善作用，但一般意义不大。经血液分析，显示血液缓解情况不一，但研究者证实了 DMF 在血液中的 NF-κB 抑制机制。安全性方面，DMF 疗法的总体耐受性非常好，副作用大多较轻（图1）。

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图1 DMF治疗CTCL患者的疗效与安全性：皮肤的总体缓解率（ORR）为30%（所有患者）；皮肤和血液中肿瘤负荷较高的Sézary综合征患者的总体缓解率（ORR）为80%。仅1.7%出现了严重副作用（17%的患者）。

CTCL 中的 DMF：何去何从？

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CTCL在早期通常表现为无症状，只需外用类固醇药物治疗即可，但约 25% 的患者最终会恶化或进入晚期疾病。在晚期，疾病可累及皮肤、淋巴结、血液和内脏。遗憾的是，现有疗法很少能针对所有疾病进行分区。使治疗更加复杂的是，MF/SS 患者发生侵袭性感染的风险非常高。因此，晚期患者急需不会严重损害免疫力的新的口服疗法。目前，只有极少数口服药物可用于 CTCL 患者，且疗效有限。

DMF 是一种小分子化合物，目前被批准用于治疗多发性硬化症和银屑病。CTCL 的特点是抵抗细胞死亡，而不是积极增殖，因此广泛针对细胞周期的疗法对许多患者无效。转录因子 NF-κB 的持续激活是恶性 CTCL 细胞抗凋亡的一个主要机制，因此也是一个主要的治疗目标。

接受DMF治疗的患者中很少出现3级或更严重的不良反应，也没有发现明显的（3级或更严重的）血液学毒性反应。从 DMF 用于银屑病的治疗中可以总结出一些经验：在银屑病治疗中，最常见的不良反应包括胃肠道功能紊乱，而 3 级白细胞减少症仅发生在 1%的患者中。目前和既往的研究表明，DMF 只针对活化的淋巴细胞区，对健康 T 淋巴细胞的影响微乎其微。

Pamela B. Allen教授认为在Nicolay 等的这项试验中，DMF治疗的总体疗效中等。在数据分析中，25 例患者中有 5 例（按方案治疗的 23 例患者中有 7 例）皮肤出现了缓解（根据改良的严重程度加权评估工具，反应程度降低了>50%）；然而，血液中的反缓解要低得多，只有 1 例患者出现了缓解。这些缓解率低于最近批准的新型药物维布妥昔单抗（brentuximab vedotin）和莫格利珠单抗（mogamulizumab），它们在3期临床试验中的皮肤缓解率分别为 77% 和 42%。遗憾的是，DMF 对瘙痒症和生活质量也没有明显的影响。不过，这项研究中的许多患者在基线时的瘙痒评分较低，因此很难衡量其改善情况。由于随访时间间隔短，且疾病评估时间点单一（24 周），因此目前尚不清楚疗效的持久性。值得注意的是，有 11 例患者提前结束了研究，其中 7 例因疾病进展或疗效不佳而中止。

Pamela B. Allen教授指出，这项试验和许多 CTCL 试验的局限性在于缺乏一致的基线评估和分期。基线时没有进行常规影像学成像，也没有进行血液评估，如流式细胞术或 T 细胞受体基因重排。因此，淋巴结和血液中的缓解无法完全推导。在实践中，尽管有数据有力地证明体格检查在分期方面不如影像学技术，但在早期 CTCL 患者中，影像学评估往往是被避免的。造成这种差异的部分原因是疾病早期诊断不明确，以及大多数皮肤受累患者的病程通常非常缓慢。进一步明确临床和病理诊断标准，并就需要进行全面分期的高危人群的定义达成共识，可以纠正这一问题。

单药DMF可能还不够，未来的研究将评估与皮肤疗法或全身疗法的组合，这将产生更高的缓解率。Nicolay的这项研究规模较小，研究对象的分期也不尽相同，这就限制了确定哪些亚组能获得最大疗效的能力。Nicolay等认为，在入组时处于B2期（绝对Sézary计数为1000/μL）的Sézary综合征患者中，皮肤缓解率较高，5例患者中有4例在皮肤获得缓解。尽管如此，由于血液中的缓解率较低（5 例中只有 1 例），且存在更有效的药物，如莫格利珠单抗，以及即将问世的抗 KIR3DL2 抗体lacutamab，因此DMF在Sézary综合征中作为单一药物的实用性受到限制。但与体外射频消融术、干扰素和/或莫格利珠单抗等疗法联合使用，对免疫抑制的影响最小，因此是很有吸引力的选择，应予以研究。

“随着 CTCL 基因组学的复杂性得到更好的界定，人们越来越清楚地认识到，针对单一蛋白质或途径的治疗不太可能使大多数患者获得持久的疗效。为了改善 CTCL 的治疗效果，需要一种更快速的药物审批机制，同时评估多种药物和组合，以确定对每种分子和临床亚型最有效的方案。” Pamela B. Allen教授在述评中写道，“更多新颖的试验设计可以灵活地整合多种生物学疗法，这些疗法会随着新药的批准而不断变化。为了抓住这些机遇，需要将 CTCL 纳入更多早期临床试验。DMF 是治疗 CTCL 较有前景的药物之一，但其目标人群和组合尚未确定。”

注：本研究的作者Nicolay等人及Pamela B. Allen教授的相关利益冲突披露详见原文。

参考文献

1. Jan P. Nicolay, Susanne Melchers, et al. Dimethyl fumarate treatment in relapsed and refractory cutaneous T-cell lymphoma: a multicenter phase 2 study. Blood (2023) 142 (9): 794–805. https://doi.org/10.1182/blood.2022018669
2. Pamela B. Allen. DMF in CTCL: where do we go from here? Blood (2023) 142 (9): 753–754.
https://doi.org/10.1182/blood.2023021224

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny