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AEGEAN手术结局更新，免疫治疗是NSCLC围术期的更优选择

2023年09月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

AEGEAN研究旨在评估新辅助度伐利尤单抗联合含铂化疗+度伐利尤单抗辅助治疗用于IIA-IIIB（N2）期NSCLC患者的疗效和安全性，此前首次中期分析结果显示，围术期免疫治疗可改善患者pCR和EFS，且安全性良好。手术结局数据更新可进一步证实新辅助治疗的可行性及临床获益。在本次2023 WCLC大会上，AEGEAN研究再次惊艳亮相，带来了更全面的新辅助免疫治疗后手术结局数据，【肿瘤资讯】对此进行梳理和报道，希望对临床实践和研究带来一定的启发。

AEGEAN研究设计与手术结局数据回顾

AEGEAN是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心、III期临床研究，也是全球首个尝试将“新辅助+辅助”免疫治疗模式用于可切除NSCLC的III期临床研究¹。该研究纳入802例IIA-IIIB（N2）期NSCLC患者，并排除已知EGFR/ALK的患者。受试者按1∶1的比例随机分组，分别接受4周期新辅助度伐利尤单抗或安慰剂联合含铂化疗，术后再分别接受12周期度伐利尤单抗或安慰剂治疗。主要研究终点为由中心实验室或BIRC评估的病理完全反应（pCR）率和无事件生存期（EFS）。

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图1、AEGEAN研究设计

2023年4月，AACR年会上公布的中期分析结果表明，在新辅助化疗的基础上，联合度伐利尤单抗可将NSCLC患者pCR率从4.3%提升至17.2%，主要病理反应（MPR）率也由12.3%提升到33.3%（图2）。另一主要终点EFS也取得了显著的统计学和临床意义的改善：EFS首次中期分析结果显示，度伐利尤单抗和安慰剂治疗组中位EFS分别为未达到和25.9个月（HR=0.68，95% CI：0.53–0.88，p=0.003902）（图3）。

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图2、AEGEAN研究中，度伐利尤单抗和安慰剂治疗组pCR和MPR率比较

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图3、AEGEAN研究中，度伐利尤单抗和安慰剂治疗组EFS生存曲线

安全性方面，AEGEAN研究表明，围术期度伐利尤单抗治疗安全性良好，且度伐利尤单抗治疗不会耽误可切除NSCLC患者的手术机会（两组分别有80.6%和80.7%的患者进行了以根治为目的手术），不影响肿瘤切除成功率（两组R0切除率分别为94.7% vs 91.3%）。

基于AEGEAN研究结果，围术期免疫治疗证实了其可以改善可切除NSCLC疗效（MPR、pCR等）和短期/中长期生存结局（EFS等），且不会耽误患者手术时机或带来更多的安全性问题，NSCLC由此正式进入围术期免疫治疗时代。

关注AEGEAN手术结局的意义

尽管新辅助治疗可以降低肿瘤复发风险，延长患者生存期，但也可能带来更多的不良反应，甚至由于肿瘤进展、不良反应本身等原因导致患者错失手术机会。此外，新辅助治疗，尤其是放疗，可能导致肿瘤与局部组织粘连，增加手术难度和术后并发症风险。既往研究报道，新辅助治疗后NSCLC患者总体术后死亡率为0% ~ 8%，尽管死亡主要与手术相关²。因此，虽然免疫治疗已在晚期NSCLC及几项新辅助相关研究中证实其优秀疗效，但仍有不少临床医生顾虑围术期免疫治疗的安全性及其导致患者错失手术时机的可能性，这些疑虑需要更多新辅助免疫治疗后手术结局数据进行解答。

AEGEAN研究手术结局更新

在本次2023 WCLC大会上，AEGEAN研究再次惊艳亮相，进一步更新了新辅助免疫治疗后手术结局数据。结果显示，在新辅助化疗基础上加入度伐利尤单抗，无论是在手术时机、手术完成率及手术类型，均不会对肿瘤切除产生负面影响。度伐利尤单抗治疗组及对照组手术切除率分别为80.6%和80.7%，手术完成率分别为77.6%和76.7%；两组末次新辅助治疗至手术时长均为34天；两组间开胸（49.2 % vs 50.7 %）及胸腔镜手术概率（49.2 % vs 47.0 %）相近，两组最常进行术式为肺叶切除术（88.1% vs 85.4%）。在完成手术的患者中，度伐利尤单抗在数值上可带来更高的R0切除率（度伐利尤单抗治疗组和安慰剂组R0切除率分别为94.7%和91.3%，图4）。

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图4、AEGEAN研究中，度伐利尤单抗和安慰剂治疗组切缘状态比较

两组患者术后恢复速度相似，度伐利尤单抗治疗组和安慰剂组从手术至辅助治疗开始时长分别为50和52天。在术后接受度伐利尤单抗和安慰剂治疗的mITT患者中，可能与手术相关的不良反应发生率分别为40.2%和39.2%，其中3/4级不良反应发生率分别为8.4%和9.3%。根据Clavien-Dindo分级，两组手术并发症发生率相近（59.1% vs 60.1%）多数为1/2级(两组内占比分别为53.0% vs 51.8%，图5)。以上数据证实，度伐利尤单抗治疗组安全性数据数值上和对照组相差不多，新辅助免疫治疗后手术安全性可控，证实新辅助度伐利尤单抗是可切除NSCLC新的治疗选择。

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图5、AEGEAN研究中，度伐利尤单抗和安慰剂治疗组手术相关不良反应及并发症比较

小结

既往研究证实，相较于单纯手术，在围术期联合辅助化疗或新辅助化疗可延长患者OS^{3, 4}。在免疫治疗年代，相关研究已证实免疫治疗用于可切除NSCLC新辅助或辅助治疗可改善患者预后。不同于CheckMate 816、IMPower010研究，AEGEAN¹研究旨在探索围术期（即术前新辅助+术后辅助）免疫治疗在可切除NSCLC患者中的作用。理论上，相较于单纯新辅助治疗或辅助治疗，术前新辅助+术后辅助治疗模式可能对肿瘤微转移灶有更好的清除能力，可更有效地达到根治肿瘤和预防复发的目的。

AEGEAN研究在本次WCLC大会上的更新结果提示，围术期度伐利尤单抗用于NSCLC不会导致患者错失手术机会或增加手术风险，手术结局及安全性良好。基于AEGEAN研究数据，我们相信度伐利尤单抗用于可切除NSCLC围术期治疗能给患者带来进一步获益。同时，围术期免疫治疗模式（单纯新辅助、单纯辅助及新辅助+辅助）孰优孰劣，目前尚无定论，有待更长时间的生存随访，及更多临床研究的开展来进一步回答。

参考文献

1.Heymach JV, Harpole D, Mitsudomi T, et al. AEGEAN: A phase 3 trial of neoadjuvant durvalumab + chemotherapy followed by adjuvant durvalumab in patients with resectable NSCLC. 2023 AACR ANNUAL MEETING, 2023.
2.Romero Román A, Campo-Cañaveral de la Cruz JL, Macía I, et al. Outcomes of surgical resection after neoadjuvant chemoimmunotherapy in locally advanced stage IIIA non-small-cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg 2021;60:81-88.
3.Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol 2008;26:3552-9.
4.Felip E, Rosell R, Maestre JA, et al. Preoperative chemotherapy plus surgery versus surgery plus adjuvant chemotherapy versus surgery alone in early-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2010;28:3138-45.

责任编辑：Nydia
排版编辑：Alin

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酒钢医院 | 呼吸内科

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