2023年9月5日，欧洲内科肿瘤学会（ESMO）旗下期刊Annals of Oncology在线发布胰腺癌：ESMO诊断治疗及随访临床实践指南（CPG）（以下简称“本指南”）全文。该指南涵盖胰腺癌全程管理的各个方面，旨在为临床医生提供具有价值的胰腺癌诊疗指导策略1。【肿瘤资讯】特将本指南的精要内容整理如下，以飨读者。
制定机构及流程
本指南由ESMO指南委员会编写，委员会成员为欧洲、亚洲和美国多个医疗中心的多学科团队专家（见表1）。
表1.ESMO指南委员会成员
本指南根据ESMO CPG开发标准操作程序制定，制定过程基于现有的研究数据和作者的集体参考意见，ESMO临床获益量表（ESMO-MCBS）、ESMO分子靶点临床可行性量表（ESMO-ESCAT）用于治疗选择的证据等级评定；本指南的所有推荐均应与患者进行共同讨论并决策。
内容概述
本指南涵盖“发病率及流行病学”、“诊断、组织病理学及分子生物学”、“分期及风险评估”、“局部/局限期胰腺癌的治疗”、“晚期及转移性胰腺癌的治疗”、“随访、支持性治疗、长期随访”六大方面。每个方面包括背景及现状阐述、推荐意见（附证据等级）两个部分。
内容精炼
一、 发病率及流行病学
可切除性胰腺癌（PC）的根治机会取决于高危人群的早诊断、早筛查。然而，识别PC高危人群极具挑战性，且尚无适宜筛查工具。
推荐
·强烈建议戒烟、限酒、减重至正常水平以降低PC发病风险（Ⅲ，A）；
· 有家族史的高危个体应接受遗传咨询，并考虑纳入筛查范围（Ⅲ，A）；
·高危个体筛查应在专业医疗中心进行，通常自50岁（或比亲属最年轻患病个体早10年）开始以早期识别PC（Ⅲ，A）；
· 首选筛查监测手段应为每年进行超声内镜检查（EUS）/胰腺核磁共振（MRI）（Ⅳ，B）。
二、 诊断、组织病理学及分子生物学
诊断
大约3/4的PC发生在胰头，17%-26%发生在胰体和胰尾。PC的常见症状包括黄疸（胰头肿瘤）、腹痛、体重减轻、脂肪泻以及新发糖尿病或恶化；有时可见十二指肠梗阻。
图1.疑似PC的诊断流程
影像学检查目的
评估肿瘤位置和大小；胰周静脉和动脉受累情况；局部区域受累和转移范围（肝脏、淋巴结、腹膜和肺）。
影像学检查推荐
·怀疑为PC的首选影像学检查应为多期对比增强胸腹部和盆腔CT，包括晚期动脉期和门静脉期（Ⅲ，A）；
·若因胰头梗阻出现黄疸，应在胆道引流或支架置入前行影像学检查（Ⅳ，A）；
· 应在开始治疗前4周进行影像学检查（Ⅲ，A）；
·当CT不可及或无法帮助诊断或显示胰腺囊性病变时，须行腹部CT（Ⅲ，A），可选腹部MRI（Ⅳ，A）；
· 建议采用专用成像方案（dedicated imaging protocols）（Ⅳ，B）；针对影像学结果的综合分析应纳入标准化报告模板中（Ⅳ，A）；
·不建议使用PET-CT诊断PC原发肿瘤（Ⅲ，D），但可使用PET-CT对局部PC进行分期以及判断是否存在远处转移（影像学可疑或高CA 19-9）（Ⅲ，B）；
·建议在手术前进行肝脏MRI，以确认是否存在小肝转移灶（Ⅲ，B）；
· 应在化疗（ChT）开始之前获得PC的细胞学或活检证据，且最好为经EUS指导下获得（Ⅲ，A）；
· 所有局部PC都应在多学科肿瘤委员会（MDTB）的讨论及指导下接受胰腺的影像学检查、手术（Ⅲ，A）。
组织病理学
胰腺导管和外分泌腺是PC发生的主要部位，发生于外分泌腺的PC仅占2%，多为良性；最常见的PC发生于胰腺导管（胰腺导管腺癌/PDAC），约占所有PC的80%。胰腺神经内分泌肿瘤/神经内分泌癌是第二常见的PC。PC最常见的癌前病变为胰腺上皮内瘤变（PanIN），其次是导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）和黏液性囊性肿瘤。
分子生物学
基因突变：PC中常见的基因突变可分为以下几类：
·癌基因（主要为KRAS）的突变激活（≥90%）；
·TP53、p16/CDKN2A和SMAD4等抑癌基因失活；
· 基因组修复基因失活；参与DNA损伤修复（DDR）的基因hMLH1和MSH2，多为体细胞突变；参与同源重组修复（HRR）的基因BRCA1和BRCA2，多为胚系突变。
基因组生物标志物：多基因测序是筛选罕见突变的潜在有效工具。
血清生物标志物：CA19-9水平对于PC筛查无益，但可作为PC的重要预后因素。
分子生物学推荐
·有家族史和高危人群应接受遗传咨询（Ⅲ，A）；
·通常下，PC患者建议行KRAS和BRCA检测（Ⅳ，B）；
·若下一代基因测序（NGS）显示为KRAS野生型（KRAS-wt）PC；可行罕见基因突变检测（Ⅳ，B）；对于转移性KRAS-wt PC，应评估微卫星不稳定性（MSI）状态、NTRK融合状态和其他罕见融合突变（Ⅲ，B）；若未行多基因测序，可使用标准方法检测MSI和NTRK融合（Ⅳ，B）；
·CA 19-9水平可作为评估疾病负担、指导治疗决策的血清生物标志物（Ⅲ，B）。
三、 分期及风险评估
可切除或临近可切除PC（BRPC）
PC的预后主要取决于国际抗癌联盟（UICC）2017年TNM分期系统中提及的肿瘤相关因素。国际胰腺学会（IAP）2017年提出BRPC三个维度的定义：①解剖学；②生物学，包括血清CA 19-9＞500 IU/ml、经活检或PET-CT诊断的区域淋巴结转移；③条件性，包括东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）≥2。辅助治疗的可行性及完成情况也是决定BRPC预后的重要因素之一。
晚期PC
晚期PC的不良预后相关因素多基于关键性Ⅲ期试验加以确定：体能状态较差（ECOG PS≥2）、年龄＞65岁、白蛋白＜35g/l、同时性转移/肝转移、转移灶数量、血清CA 19-9高水平与生存获益呈负相关。经MDTB讨论后，确定PC的分期（可切除、临界可切除、局部进展期、晚期/转移性），并将营养状况、PS和合并症等因素纳入考虑。
推荐
·PC应基于UICC TNM第8版分期系统进行分期（Ⅲ，A）；
·根据IAP共识，可使用NCCN解剖学标准以及生物学、条件性特征评估可切除性（Ⅲ，B）；
·需经MDTB讨论确定PC患者的推荐治疗策略（Ⅲ，A）。
四、 局部/局限期胰腺癌的治疗
可切除PC的治疗
手术切除是PC现有的根治性治疗手段。仅经影像学评估的手术根治率高且肿瘤切缘阴性（R0切除）的患者首选手术治疗。
可切除PC治疗推荐
·建议对胰颈横断和胆总管横断边缘进行冰冻切片分析（Ⅳ，B）；
·应针对外科医生确定的所有切缘定义肿瘤清除率（Ⅲ，B）；
·位于胰体或胰尾的肿瘤，建议进行根治性顺行性模块化胰脾切除术 （RAMPS），并切除腹腔干左侧SMA左半周（Ⅳ，A）；
·使用UICC TMN第8版分期系统进行评估肿瘤转移分期（Ⅲ，A）；
· 建议进行标准淋巴结切除术，并应切除≥16个淋巴结，以便对疾病进行充分的病理分期（Ⅳ，A）；
· 病理分析中应报告检查的淋巴结总数和淋巴结比率（受累淋巴结数量占检查淋巴结数量的比例）（Ⅳ，A）；
· 除非有禁忌症，接受手术的患者应接受普通肝素或低分子肝素(LMWH) 围手术期血栓预防（Ⅰ，A）。
· 若胆红素水平>250μmol/l，对于胆管炎患者、计划接受新辅助治疗或手术延迟超过2周的患者，建议进行内镜引流（Ⅰ，B）。
· 由于III期证据有限，不建议对可切除PC进行新辅助治疗，临床试验除外（Ⅱ，E）；
·PC切除后，强烈建议完成6个月的辅助ChT（Ⅰ，A）；
· 建议对行PC切除且ECOG PS 0-1的患者进行mFOLFIRINOX辅助治疗（ESMO-MCBS v1.1评分A）（Ⅰ，A）；
· 对于不适合接受mFOLFIRINOX治疗的患者（年龄>75岁、ECOG PS 2或有 mFOLFIRINOX禁忌症），吉西他滨联合卡培他滨可作为替代选择之一（ESMO-MCBS v1.1评分A）（Ⅰ，A）；
· 吉西他滨或5氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸钙（LV）辅助治疗仅限于体能状态较差的患者（Ⅰ，B）；
· 不建议且不应在临床试验之外对患者进行术后辅助放化疗（CRT）（Ⅰ，E）。
BRPC的治疗
对于BRPC，有证据支持显示应行诱导全身治疗而非首选手术。
BRPC治疗推荐
·直接手术的R1切除率很高，故应考虑先行全身诱导治疗（Ⅲ，A）；
·该类患者应尽可能纳入临床试验（Ⅲ，A）；
·若纳入临床试验不可行，则建议诱导治疗而非首选手术（Ⅱ，A）；
·建议先行诱导ChT（FOLFIRINOX或GN），然后根据具体情况进行CRT后手术（GN尚未获EMA/FDA批准）（Ⅲ，B）；
·当FOLFIRINOX或GN不可行时，可考虑吉西他滨联合奥沙利铂或卡培他滨（Ⅱ，C）；
诱导ChT后可考虑使用基于卡培他滨的CRT（Ⅲ，C）。
·诱导治疗后，体能状态良好、无疾病进展且血清CA 19-9水平下降的患者应接受手术探查，除非有禁忌症（Ⅲ，A）。
局部进展期PC的治疗
局部进展期PC（LAPC）占PC的30-40%，因肿瘤周围血管侵袭而无法切除。在LAPC中，转化（诱导）治疗的目的是使肿瘤退缩，使得初始不可切除的肿瘤转为可切除。
LAPC治疗推荐
· 所有患者必须每2-3个月由当地MDTB评估一次可切除性（Ⅲ，A）；
· LAPC患者应尽可能纳入临床试验（Ⅲ，A）；
· 可选择ChT（FOLFIRINOX或GN）转化治疗6个月后行手术治疗（GN未获EMA/FDA批准）（Ⅰ，B）；
· 若CA 19-9水平显著下降、出现临床缓解或肿瘤降期，则讨论切除可能性（Ⅳ，B）；
· 不建议在诱导治疗后进行动脉切除，但可以在经验丰富的医疗中心根据具体情况进行个体化考虑（Ⅳ，D）。
图2.局部PC的治疗
五、 晚期及转移性胰腺癌的治疗
图3.晚期、转移性PC的治疗
一线治疗推荐
转移性PC的治疗选择取决于ECOG PS：
· 对于ECOG PS 0-1且胆红素水平<1.5倍正常上线（ULN）的患者，应考虑两种方案：FOLFIRINOX（I，A；ESMO-MCBS v1.1评分为5）或GN（I，A；ESMO-MCBS v1.1评分为3）；
·对于ECOG PS 2、Karnofsky PS（KPS）≥70且胆红素水平≤1.5倍ULN的患者，可考虑GN（Ⅱ，B；ESMO-MCBS v1.1评分为3）；
· 对于ECOG PS 2、KPS <70和/或胆红素水平> 1.5倍ULN的患者，应考虑吉西他滨单药治疗（I，A）；
· 对于ECOG PS 3-4的患者，应考虑对症处理，此时ChT风险超过获益（Ⅳ，A）；
· 通常应每8-12周评估一次治疗效果，并应基于临床状态、CA 19-9水平和影像学检测结果（Ⅲ，A）；
· 携带BRCA突变的患者应接受铂类ChT（Ⅲ，A）。
二线治疗推荐
·ECOG PS 0-1且体能状态良好的患者在FOLFIRINOX治疗后可接受GN（未获EMA/FDA二线治疗批准）或吉西他滨单药化疗（Ⅲ，C）；
·ECOG PS 0-1或已恢复至ECOG PS 0-1且接受以吉西他滨为基础既往治疗的患者，可以考虑纳米脂质体伊立替康+5-FU+LV（EMA和FDA批准用于转移性 PC）（Ⅰ，B；ESMO-MCBS v1.1评分为3）。
· 基于奥沙利铂的二线治疗（mFOLFOX6或OFF）仍有争议，可考虑将其作为初治ECOG PS 0-2患者的替代方案（Ⅱ，C）；
· 对于ECOG PS 3-4的患者，建议以症状为导向的治疗，任何类型的ChT风险可能获益（Ⅳ，A）。
三线治疗
大多数PC患者营养状况不佳、PS评分较差，不适合接受三线治疗；无推荐方案，BSC（最佳支持治疗）较为合适；对于PS评分良好的患者，首选参加临床试验。
图4.转移性PC的精准治疗
转移性PC精准治疗推荐
·应向所有转移性PC患者提供BRCA基因检测，从而确定适宜行铂类ChT的人群，随后使用奥拉帕利维持治疗（Ⅰ，B；ESMO-MCBS v1.1评分为2）；
· 对于携带BRCA1/2胚系突变且疾病稳定或对铂类ChT有反应的患者，可选择奥拉帕利维持治疗（Ⅰ，B；ESMO-MCBS v1.1评分为2；ESMO-ESCAT评分为ⅠA）；
· 对于MSI-H/dMMR PC患者，帕博利珠单抗（获FDA批准；未获EMA批准）推荐作为二线及以上治疗（Ⅱ，B；ESMO-MCBS v1.1评分为3；ESMO-ESCAT评分为ⅠC）；
· 对于NTRK融合的患者，推荐使用拉罗替尼或恩曲替尼（Ⅲ，A；ESMO-MCBS v1.1评分为3；ESMO-ESCAT评分为ⅠC）。
六、 随访、支持性治疗、长期随访
随访推荐
建议对接受PC切除术的患者进行定期随访，但尚无充足的证据表明随访对于OS的影响（Ⅳ，B）。
支持治疗及姑息治疗推荐
· 接受ChT的晚期PC患者应考虑血栓一级预防（Ⅰ，B）；
· 若发生胆道梗阻，建议内镜下放置胆道全覆盖自膨式金属支架（Ⅱ，B）；
· 十二指肠梗阻可以优先通过内镜下放置可扩张金属支架来治疗，而非手术（Ⅳ，B）；
强烈建议有效控制疼痛，必要时应有疼痛科专家参与（Ⅲ，A）。
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1. Conroy, T. et al. Pancreatic cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up†. Annals of Oncology 0, (2023).
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