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【SOHO 2023】奎扎替尼联合诱导化疗为FLT3-ITD突变AML患者带来生存获益

2023年09月09日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

The Society of Hematologic Oncology (SOHO) 是一个全球性学会，专门为研究和治疗血液系统恶性肿瘤患者的临床医生、研究科学家和相关医疗保健专业人员服务。刚过去的9 月6日至9日，第十一届（SOHO 2023）年会在美国德克萨斯州休斯顿召开。会议重点介绍了白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、骨髓增生性肿瘤、骨髓增生异常综合征及相关恶性肿瘤的研究进展。本届年会上，Harry P. Erba博士的演讲是关于奎扎替尼的一项关键性研究，在诱导化疗和巩固化疗中加入奎扎替尼（Quizartinib，Vanflyta），然后使用单药奎扎替尼治疗多达36个周期，结果表明，与安慰剂相比，可改善FLT3-ITD突变、新诊断急性髓系白血病（AML）患者的生存预后。这表明，在这一预后较差的人群中，该疗法有可能成为一种标准疗法。

屏幕截图 2023-09-08 093014.jpg

研究背景

大约有30%~35%的AML患者会出现受体酪氨酸激酶FLT3的激活突变，其中大部分是FLT3-ITD，约占患者的25%~30%，另外5%~10%的患者存在FLT3酪氨酸激酶域[TKD]突变。FLT3-ITD与较高的复发风险和较差的生存率有关。

米哚妥林（midostaurin）是目前用于该患者群体的标准治疗（SOC），在3期RATIFY试验（NCT00651261）中进行了研究。米哚妥林与柔红霉素和阿糖胞苷的诱导化疗及大剂量阿糖胞苷的巩固化疗联合使用，并与使用安慰剂的相同治疗方案对比，持续治疗长达一年。结果表明，接受米哚妥林治疗的患者（360例）的中位总生存期（OS）为74.7个月，而接受安慰剂治疗的患者（357例）的中位总生存期（OS）为25.6个月，HR值为0.78，单侧P值为0.009。据 RATIFY 研究人员称，这对患有AML和 FLT3 基因突变的患者来说是一个显著的改善。

因此，自2017年4月起，米哚妥林成为适合强化化疗患者的SOC。“相较于第二代FLT3抑制剂，米哚妥林这样的第一代FIT3抑制剂药效较差，对FLT3的特异性也不如第二代抑制剂，"北卡罗来纳州达勒姆杜克大学医疗系统血液恶性肿瘤和细胞疗法部门医学教授、白血病项目主任和血液肿瘤学家Erba博士解释道，“与米哚妥林不同，奎扎替尼是一种II型抑制剂，对FLT3-ITD突变有活性，但对TKD突变没有活性。在国际随机3期QuANTUM-First试验（NCT02668653）中对奎扎替尼在进行了研究。”

研究方法

与RATIFY研究设计类似，QuANTUM-First是一项安慰剂对照试验，评估了在阿糖胞苷和柔红霉素或伊达比星诱导治疗后，以及在大剂量阿糖胞苷巩固治疗最多4个周期后，加用FLT3抑制剂奎扎替尼40mg，每天一次，持续14天。随后予以奎扎替尼 60mg，每天一次，或安慰剂，最多36个周期的维持治疗。患者可在诱导治疗后进行异基因造血干细胞移植。新诊断为AML且存在FLT3-ITD突变的患者以1:1的比例随机分配至任一治疗组（奎扎替尼，268例 vs 安慰剂，271例）。在这项试验中，患者的年龄最高可达75岁，FLT3-ITD等位基因频率必须大于或等于3%，并且必须在筛选期间开始7+3化疗。QuANTUM-First试验的注册工作于2016年开始，早于2017年美国批准米哚妥林的上市。因此，对照组包括安慰剂，而不是目前的SOC米哚妥林。

研究结果

该试验的数据截止日期为 2021 年 8 月 13 日。患者按地区、白细胞计数和年龄（<60岁或≥60岁）进行分层。在QuANTUM-First试验中，约40%的患者年龄在60岁或以上。主要终点是OS。次要终点包括无事件生存期（EFS）、完全缓解（CR）、复合CR和安全性。探索性终点是无复发生存期和CR持续时间。

使用奎扎替尼后，中位OS分别为31.9个月和15.1个月，是安慰剂的两倍多，达到了试验的主要终点（HR，0.776；95% CI，0.615~0.979；双侧P=0.0324）。OS亚组分析显示，性别或蒽环类药物的选择对主要终点没有影响。加用奎扎替尼可提高老年和年轻患者的生存率，但在该亚组分析中，60岁以上患者的获益无统计学意义。如果在异基因造血干细胞移植时对生存期进行剔除，HR为0.752（95% CI，0.562~1.008）。无论是否在首次缓解（CR1）期进行异基因造血干细胞移植，奎扎替尼都能为患者带来生存获益。

"从表面价值来看，这些数据的OS改善率与RATIFY试验报告的数据非常相似。但是，请注意，在QuANTUM-First试验中接受治疗的患者中有40%是60岁或60岁以上的老年人，因此属于高龄人群，而且只包括FLT3-ITD的高危患者，"Erba博士说，"因此，如果我们再具体看看FLT3-ITD突变的年轻患者，OS改善的HR值为0.684 [95% CI, 0.493~0.949]。”

与安慰剂治疗组相比，奎扎替尼治疗组的CRc率分别为71.6% vs 64.9%。CR率为54.9% vs 55.4%，CR伴不完全血细胞计数恢复（CRi）率为16.8% vs 9.6%。使用奎扎替尼的中位CR持续时间为38.6个月，安慰剂为12.4个月。

就 EFS 而言，对最后一个诱导周期第 42 天前无 CR 的患者进行的主要分析显示 HR 为 0.916（95% CI，0.754~1.114；P=0.2371）。诱导结束时无CR和诱导结束时无CRc的敏感性分析分别为0.818（95% CI，0.669~0.999；P=0.0323）和0.729（95% CI，0.592~0.897；P=0.0031）。

CR患者的探索性终点RFS显示，奎扎替尼与安慰剂相比，中位RFS分别为39.3个月和13.6个月（HR，0.613；95% CI，0.444~0.845）。

对奎扎替尼的安全性评估显示，没有新的信号需要报告，而且奎扎替尼的联合用药和单药治疗的毒性都是可控的。奎扎替尼组92.1%的患者（n=265）和安慰剂组89.6%的患者（n=268）出现了3级或更高的治疗突发不良事件（TEAEs）。奎扎替尼和安慰剂最常见的任何级别TEAE分别是发热性中性粒细胞减少症（44.2% vs 42.2%）、热病（42.3% vs 40.7%）、腹泻（37.0% vs 35.1%）和中性粒细胞减少症（20.4% vs 10.1%）。

研究者说

"我认为，与我们根据米哚妥林的RATIFY试验所预期的结果相比，奎扎替尼对适合接受强化化疗的年轻FLT3-ITD突变AML患者的生存获益更大"，Erba博士说，”支持这一说法的依据是，使用奎扎替尼2年后的累积复发率仅为31%，而使用安慰剂则为43%。"

"QuANTUM-First研究中，奎扎替尼的单药活性、总生存期的改善、累积复发率的降低、缓解持续时间的延长，以及与标准强化化疗联合使用时缓解程度的加深，令我相信奎扎替尼应迅速成为适合强化化疗的FLT3-ITD突变患者的一线治疗药物。"Erba博士最后总结说。

参考文献

1. Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al. Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. N Engl J Med. 2017;377(5):454-464. doi:10.1056/NEJMoa1614359
2. Erba HP, Montesinos P, Kim HJ, et al; QuANTUM-First Study group. Quizartinib plus chemotherapy in newly diagnosed patients with FLT3-internal-tandem-duplication-positive acute myeloid leukaemia (QuANTUM-First): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10388):1571-1583. doi:10.1016/S0140-6736(23)00464-6

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny

2023年09月10日

徐宝连

浙江中医药大学附属第二医院(浙江省新华医院) | 血液肿瘤科

在诱导化疗和巩固化疗中加入奎扎替尼，然后使用单药奎扎替尼治疗维持，可改善FLT3-ITD突变、新诊断急性髓系白血病（AML）患者的生存预后。

2023年09月10日

滕欣丽

佳木斯市肿瘤结核医院 | 放疗科

奎扎替尼联合诱导化疗为FLT3-ITD突变AML患者带来生存获益

2023年09月10日

雨夜

钦州市中医医院 | 肿瘤内科

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