The Society of Hematologic Oncology (SOHO) 是一个全球性学会，专门为研究和治疗血液系统恶性肿瘤患者的临床医生、研究科学家和相关医疗保健专业人员服务。刚过去的9 月6日至9日，第十一届（SOHO 2023）年会在美国德克萨斯州休斯顿召开。会议重点介绍了白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、骨髓增生性肿瘤、骨髓增生异常综合征及相关恶性肿瘤的研究进展。 PhALLCON是在新诊断的费城染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL）中比较普纳替尼（ponatinib）与伊马替尼（imatinib）的3期研究，在本届SOHO年会上，Elias Jabbour, MD首次报告了这项研究的结果：与伊马替尼相比，Ph+ ALL患者在减轻化疗强度的基础上加用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）普纳替尼，可提高诱导治疗结束时的微小残留病（MRD）阴性完全缓解（CR）率。
研究结论
根据在2023年SOHO年会上公布的3期PhALLCON试验（NCT03589326）结果，与伊马替尼相比， Ph+ ALL患者在降低化疗强度的基础上加用TKI普纳替尼可提高诱导治疗结束时MRD阴性CR率。
研究方法
PhALLCON招募了新诊断为Ph+或BCR::ABL1阳性ALL的成年患者。合格患者的 ECOG 评分为 2 或 2 以下，无慢性、加速期或凋亡期慢性髓系白血病病史或当前诊断，无临床症状明显且未控制的心血管疾病。
患者以2:1的比例被随机分配至在诱导期MRD阴性CR后联合使用普纳替尼30mg，每日一次，随后剂量减至15mg，每日一次的降低强度化疗（n=164）或伊马替尼起始剂量为600mg，每日一次的降低强度化疗（n=81）。在诱导阶段，患者接受TKI加长春新碱和地塞米松治疗，共3个28天的周期，之后评估主要终点。然后进入巩固治疗阶段，包括TKI加甲氨蝶呤和阿糖胞苷治疗，共6个28天的周期，之后接受TKI加长春新碱和泼尼松维持治疗，共11个28天的周期，最后接受TKI单药治疗直至研究结束。此外，在前 6 个周期中，每月进行两次鞘内注射，以进行中枢神经系统疾病的预防。
主要终点是 MRD 阴性 CR，次要终点是无事件生存期（EFS）。其他次要终点包括分子缓解率、MRD阴性CR持续时间、总生存期（OS）和安全性。
研究结果
两组患者的基线特征非常均衡，普纳替尼组的中位年龄为54岁（范围为19~82岁），伊马替尼组的中位年龄为52岁（范围为19~75岁）。两组大多数患者均为女性（55% vs 53%），ECOG评分为1或以下（96% vs 94%），BCR::ABL1显性变异为p190（70% vs 65%），至少有一种心血管合并症（56% vs 64%）。白细胞计数的中位数分别为 4.4×109/L（范围 0.4~198）vs 3.2×109/L（范围 0.2~81），白血病原始细胞中位数分别为 80%（范围 0%~100%）vs 75%（范围 0%~100%）。
疗效：
在2022年8月12日数据截止时，接受普纳替尼治疗的患者（n=154）在诱导结束时达到MRD阴性CR，即血液学CR至少持续4周且MR4 MRD阴性（BCR::ABL1≤0.01%）的比例为34.4%，而伊马替尼治疗组为16.7%（n=78；相对风险[RR]，2.06；95% CI，1.19~3.56；P=0.0021）。此外，无论CR评估结果如何，诱导结束时MR4 MRD阴性率分别为41.6% vs 20.5%（RR，1.94；95% CI，1.19~3.17；P=0.0017）。普纳替尼治疗组的中位随访时间为20.0个月（18~24个月），伊马替尼治疗组为18个月（14~24个月）。
研究的其他结果显示，在实现MRD阴性的患者中，普纳替尼治疗组（n=62）和伊马替尼治疗组（n=15）的MRD阴性持续时间分别为无法估计（NE；95% CI，17.0~NE）vs 20.9个月（95% CI，10.9~NE）。在总体人群中，治疗失败时间分别为NE（95% CI，NE~NE）vs 21.9个月（95% CI，12.3~NE）。
普纳替尼和伊马替尼治疗组的患者都继续接受了后续抗癌治疗（35% vs 57%）。后续抗癌疗法包括第一代BCR::ABL1 TKIs（10% vs 9%）、第二代或第三代BCR::ABL1 TKIs和/或免疫疗法（19% vs 37%）以及基于普纳替尼的疗法（8% vs 16%）。
在PhALLCON中，EFS被定义为任何原因导致的死亡、诱导结束时未达到CR或CR后复发。与伊马替尼治疗组相比，普纳替尼治疗组发生了34例EFS事件，伊马替尼治疗组发生了24例EFS事件；中位EFS分别为NE（95% CI，NE~NE）和29.0个月（95% CI，22.9~NE）（HR，0.65；95% CI，0.39~1.10）。
无进展生存期（PFS）是在一项事后分析中进行的。普纳替尼治疗组和伊马替尼治疗组的中位PFS分别为20.0个月（95% CI，11.8~NE）和7.9个月（95% CI，6.2~12.4）（HR，0.58；95% CI，0.41~0.83）。中位OS分别为NE（95% CI，NE~NE）和 NE（95% CI，29.0~NE）（HR，0.76；95% CI，0.38-1.52）。
普纳替尼和伊马替尼MR4 MRD阴性患者在第3周期获得分子缓解的比例分别为43%（142例中的61例）vs 22%（68例中的15例）。在第5周期，两组的比率分别为63%（90例中的57例）vs 52%（33例中的17例）；在第7周期，两组的比率分别为70%（59例中的41例）vs 40%（20例中的8例）；在第9周期，两组的比率分别为92%（48例中的44例）vs 47%（15例中的7例）。
在普纳替尼和伊马替尼治疗组中，MR4.5 MRD阴性（BCR::ABL1≤0. 0032%）患者的分子缓解率分别为：第3周期27%（38例，共142例）vs 15%（68例中的10例）；第5周期40%（90例中的36例）vs 30%（33例中的10例）；第7周期48%（59例中的28例）vs 25%（20例中的5例）；第9周期63%（48例中的30例）vs 27例（15例中的4例）。
安全性：
安全性研究结果显示，普纳替尼和伊马替尼的不良反应情况相似。在普纳替尼治疗组（n=163）和伊马替尼治疗组（n=81）中，治疗突发不良反应（TEAEs）的报告率均为99%。其中包括严重TEAEs（60% vs 56%）、3/4级TEAEs（90% vs 93%）、5级TEAEs（5% vs 5%）、治疗突发动脉闭塞事件（2% vs 1%）和治疗突发静脉血栓栓塞事件（12% vs 12%）。停药（10% vs 9%）、减药（20% vs 22%）和中断用药（68% vs 40%）在两组中均有发生。
在普纳替尼和伊马替尼治疗组中，最常见的3/4级血液学TEAEs是血小板计数减少（63% vs 58%）、白细胞计数减少（53% vs 49%）和中性粒细胞计数减少（49% vs 46%）。3/4 级非血液学 TEAE 包括丙氨酸转氨酶水平升高（19% vs 9%）、低钾血症（6% vs 19%）和高血压（12% vs 6%）。
在数据截止时，41%的普纳替尼治疗组患者仍在接受研究治疗，而伊马替尼治疗组只有12%的患者仍在接受研究治疗。患者因疗效不佳（7% vs 26%）、AEs（12% vs 12%）、疾病进展（4% vs 6%）、造血干细胞移植（HSCT；30% vs 37%）和其他原因（4% vs 5%）而中断治疗的比例分别为58% vs 86%。患者中断研究的比例分别为18%和22%，死亡（13% vs 16%）、退出（4% vs 5%）、失去随访（0% vs 1%）和其他原因（1% vs 0%）是报告的主要原因。两组患者在任何时间接受造血干细胞移植的比例分别为34% vs 48%。
研究者说
"今天，TKIs 和化疗或类固醇是Ph+ ALL 的标准治疗方法，"休斯顿德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心癌症医学部白血病系教授、医学博士 Elias Jabbour 在演讲中说，"我们知道，这种缓解并不持久。我们知道，完全的分子缓解非常重要，因为耐药性是由获得 T315I 突变驱动的。”
"这项研究确立了普纳替尼作为Ph+ ALL治疗标准的地位，" Elias Jabbour博士说，"它在12周时诱导更高的MRD阴性率方面优于伊马替尼。这种优势与更好的PFS和长期EFS改善有关。而且，我们看到了疗效上的优势，但并没有看到不良反应的增加。因此，基于这些数据，我们希望普纳替尼在Ph+ ALL的扩大适应症能够获批。”
Jabbour E, Kantarjian H, Aldoss I, et al. First report of PhALLCON: a phase 3 study comparing ponatinib versus imatinib in newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive acute lymphocytic leukemia. Presented at: 2023 SOHO Annual Meeting; September 6-9, 2023; Houston, TX.
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