中国临床肿瘤学会（CSCO）与肿瘤资讯联袂推出【CSCO MM圆桌派】学术讨论项目，召集CSCO多发性骨髓瘤专家委员会“豪杰”， 寻觅前路，聚焦热点，探讨多发性骨髓瘤（MM）规范诊疗关键点及治疗领域热点话题及有争议的问题，为MM精准治疗之路点灯，为MM患者生命火把助燃。2023年9月8日，【CSCO MM圆桌派·第二期】如期而至！本期特邀中国医学科学院血液病医院的邱录贵教授与安刚教授以及北京协和医院的李剑教授作为讨论嘉宾、中山大学肿瘤防治中心的王华教授作为主持人，深入探讨高危MM治疗的精准化及未来发展方向，为改善高危MM患者结局驰而不息。【肿瘤资讯】特将讨论内容精编整理，以供学习。
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高危MM治疗的关键：力求一线治疗达到深度缓解
对于高危MM，由于其肿瘤侵袭性较强，治疗原则与标危、低中危MM有所不同，尤其是对于超高危MM，按现有标准治疗模式，中位OS仅约2年。某种程度上，高危MM的治疗应类似于侵袭性肿瘤如急性白血病或弥漫大B细胞淋巴瘤，应更注重一线治疗，力求一线治疗使患者获得深度缓解。
自2003年起，结合患者的实际情况及国内新药可及性，我们开始进行规范化的前瞻性队列研究，先后设计四个前瞻性队列研究：
1. 以沙利度胺为基础的前瞻性队列研究；
2. 以沙利度胺和硼替佐米非随机的前瞻性队列研究；
3. 第三个队列开始按照预后分层设计的前瞻性队列研究，即针对中低危MM患者采用常规化疗，高危MM患者采用VTd-PACE或VRd方案化疗，以及探索了一线异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）在年轻极高危患者中的应用；
4. 目前正在进行的是第四个队列，并且刚修订了诊疗路径。按照年龄及预后分层来进行治疗选择方案的前瞻性队列研究。
对于年轻患者：年轻适合HSCT的患者，强烈要求患者需要经过标准的诱导治疗。
1. 低中危患者，VRD标准诱导，自体造血干细胞移植（auto-HSCT）后，来那度胺维持治疗；
2. 高危患者，进行KRd为基础或者KRd有条件联合CD38进行诱导治疗，一线行auto-HSCT加双药维持；
3. 极高危患者，采用三药、四药为基础的联合诱导治疗，缓解后有合适供者可行allo-HSCT[1-2]，无合适供者可行auto-HSCT联合CAR-T细胞治疗，有条件者后续可应用双靶点抗体进行维持治疗。
针对老年MM患者的治疗，因为不能耐受一线auto-HSCT，也不适用于四药联合的诱导治疗，所以可尝试将VRd lite或DRd作为标准治疗，而对于不能耐受硼替佐米的患者，可用卡非佐米代替并适当减量。我们也尝试将CAR-T细胞治疗的关卡前移代替auto-HSCT，而后进行双靶点抗体药物维持治疗，前提是在学术和伦理委员会的监管下，在临床试验的范围内进行。可能会改善这部分老年患者的预后。
整体而言，高危MM的治疗遵从几个原则。
第一，应首要考虑根据患者年龄和治疗耐受性作治疗选择。
第二，在耐受性良好的前提下，诱导治疗尽可能采用多药联合的方案，来克服不同克隆带来的耐药问题。除外诱导治疗阶段，在各个治疗阶段采取更积极的治疗，如巩固治疗年轻患者如有合适供者可考虑行allo-HSCT，无合适供者的患者可行auto-HSCT联合CAR-T细胞治疗；维持治疗阶段，有条件者后续可应用双靶点抗体进行维持。
第三，HSCT及免疫治疗的前移，包括allo-HSCT、auto-HSCT、CAR-T等。
第四，尽可能持续治疗。维持治疗考虑蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂长期维持，对于极高危的患者，如果不作HSCT及CAR-T治疗，可能需要多药联合至进展（亦取决于患者耐受）。
图1 针对适合HSCT和不适合HSCT的高危NDMM患者开展的相关研究[3-14]
图2 DKRd+HSCT+巩固改善高危NDMM的生存[7]
同时，另一大原则是，需要准确识别动态高危MM患者，即对微小残留病（MRD）的质和量的监测。采用FISH或单细胞测序技术，我们中心研究发现部分患者诱导缓解治疗后发生了克隆演变，其预后极差，需及时调整治疗策略。
正如邱教授所说，对于高危和极高危MM的治疗，应按照侵袭性肿瘤如白血病患者相似的治疗模式，即诱导治疗、强巩固化疗及后续维持治疗。针对极高危患者，包括浆细胞白血病（PCL）、髓外病变、双打击或三打击MM患者及LDH水平较高的患者，应考虑多药联合（Dara+VRd+PACE或KRd+PACE）、多疗程用药直至MRD转阴 [1-2]。获得血、尿、骨髓、PET-CT等多层面MRD转阴的患者，其PFS更长。因此，需要在一线尽可能多的联合目前可及的药物或治疗手段，使患者实现一线血液学完全缓解、MRD转阴，而不是等到二线或三线应用。对于老年患者，未来也许可以把双抗和CART纳入早期巩固，以提高一部分患者PFS。
正如刚刚邱教授所说，高危MM患者无法像惰性MM一样带瘤生存，而是往往会复发进展，因此高危MM的治疗应重视一线治疗，目标是使患者在一线治疗后即达到深度缓解，最好实现MRD阴性。但需要强调的是，MRD的检测结果必须准确，需要多种手段联合检测MRD，比如局部骨髓标本的二代测序、二代流式，全身的PET-CT或DWI核磁等，建立MRD监测体系，才能更好地指导高危MM的诊疗。
高危MM HSCT治疗的价值：一线HSCT获益显著，双次HSCT值得探讨
法国骨髓瘤工作组对双次HSCT疗效的长期随访结果显示，两类人群能够从连续两次的auto-HSCT当中获益：其一是第一次HSCT后达到VGPR以上，通过双次HSCT可以加深缓解、延长无进展生存乃至总体生存；其二是高危MM患者，可以通过双次HSCT延长生存期。在现有标准治疗下，大多数患者可在第一次auto-HSCT前达到VGPR，因此双次HSCT目前仅在高危MM患者中推荐应用。但仍需随机临床试验对双次HSCT与一次HSCT后巩固化疗序贯维持化疗的疗效进行对比。
图3 DETERMINATION III期研究：RVd+HSCT比单独RVd治疗高危NDMM的PFS更优:55.5个月vs 17.1个月[18]
基于我国现状，目前还是建议患者接受一线auto-HSCT，目前已有大量临床研究的证据证明一线auto-HSCT可使患者的PFS及OS均能获益。
对于双次auto-HSCT在MM治疗中的应用，目前仍存在以下问题：
· 循证医学证据不足，多为回顾性研究或单臂研究；
· 有更多治疗选择可能取代双次HSCT，如单次HSCT后行免疫治疗、多药联合维持等；
· 双次HSCT后患者对后续治疗耐受性下降；
· 患者接受度较低；
· 全国HSCT中心及舱位有限，双次HSCT时机难保证。
因此，双次HSCT在国内暂不适合强烈推广，单次HSCT后行强烈巩固化疗、多药维持治疗可能更合适。总体来说，双次HSCT尚需进一步优化，现阶段可考虑其他治疗选择。
近期有研究发现HSCT会对克隆造血产生影响，一方面可导致患者自身肿瘤细胞的继发突变产生，另一方面还可能影响正常造血干细胞。由于HSCT前仍需大剂量应用马法兰预处理会广泛杀伤骨髓细胞，而CAR-T细胞治疗或双靶点抗体药物可以实现靶向清除肿瘤细胞，未来双次HSCT可能会被CAR-T细胞治疗等所取代。DETERMINATION研究[15]和IFM 2009研究[3]均未发现新药时代NDMM患者一线HSCT总生存获益，因此目前有研究中心将低危MM患者的一线HSCT推迟。未来有可能双抗或CART将取代HSCT的作用。
高危MM原发耐药的治疗：及时调整治疗策略
原发耐药或早期复发的MM患者，属于功能性高危，建议采取以下治疗策略：
· 原发耐药患者，应及时更换未用过的药物，如硼替佐米可换卡非佐米，来那度胺可换泊马度胺；也可尝试CD38单抗、核输出蛋白抑制剂等新药，以及传统的细胞毒性药物，争取达到再次缓解，之后按照高危或超高危患者的策略进行巩固和维持治疗。
· 达到缓解后，可尽快行CAR-T或allo-HSCT，以避免完全耐药。
· 对早期复发患者，应及时用新药组合进行挽救治疗，再次缓解后继续强化巩固，争取深度缓解以延长生存。
原发耐药的患者长期存活的概率较低，现有治疗手段只能尽可能延长生存，但效果较为有限。
高危MM的未来发展：挖掘生物学行为，探究更有效的治疗策略
高危MM患者的生物学研究还需进一步深入，了解其疾病生物学行为的独特性，为寻找潜在治疗靶点、开发新型治疗药物和治疗策略提供基础。
我们团队现有的临床试验包括新药的临床试验以及IIT。目前针对高危MM患者正在开展四项相关临床试验：
· 徐燕教授主导的auto-HSCT联合CAR-T细胞治疗研究。在D0天输注干细胞，D3天输注CAR-T细胞，以期通过同时发挥HSCT和CAR-T细胞治疗的作用提高疗效；
· TP53异常MM相关IIT研究。首先行三疗程诱导治疗，然后进行第一次CART，后续重复三疗程巩固后行auto-HSCT，HSCT后输注剩余CART细胞；第一次CART输注清除残留肿瘤细胞，第二次CART发挥长期的免疫监视作用；
· 针对PCL疾病的IIT研究。治疗方案与 TP53异常MM相关IIT研究相同;
· Champion-1：auto-HSCT后MRD阳性的高危MM患者行CAR-T细胞治疗清除MRD的研究。
我们团队与10家中心正在做一项极高危MM患者治疗策略的研究：采用VCD方案诱导治疗，CD38单抗联合KRd及PACE八药联合行2-3疗程巩固治疗，后行auto-HSCT。Auto-HSCT后，若患者MRD阳性则行CAR-T细胞治疗，若MRD阴性则再次接受前述诱导方案的2疗程巩固治疗，后续行维持治疗。
小结
针对高危多发性骨髓瘤的治疗，与低中危患者有区别，应注重一线治疗，力争患者早期达到深度缓解和MRD阴性。高危MM治疗主要遵循以下原则：根据患者具体情况选择适宜治疗；多药联合诱导，各治疗阶段积极强化；尽早移植和免疫治疗；持续治疗，对极高危可能需要多药联合治疗至疾病进展。综合考虑多种因素，制定个体化治疗策略，增加强度，提高缓解质量和生存。还需监测MRD，识别动态高危患者。未来将进一步探索CAR-T细胞治疗、双抗药物等在高危MM中的价值。通过不断优化治疗策略，期待进一步提高高危MM患者的生存期。
寻觅前路，聚焦热点，说规范、探热点、解疑难，想要了解更多关于高危MM的诊疗话题，敬请继续关注《CSCO MM圆桌派》。
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）
淋巴瘤诊疗中心主任 主任医师博士生导师
天津市脐带血造血干细胞库主任
享受国务院政府特殊津贴专家
国际骨髓瘤学会会员委员会委员
国际骨髓瘤工作组专家委员会成员
《Blood Advances》杂志编委
中国抗癌协会血液肿瘤专业委会主任委员
中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟副主席
整合医师协会血液专业委员会副主任委员
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委
完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目20余项
发表论文近500篇，其中SCI论文140余篇
中国医学科学院血液病医院(血液学研究所)
国家血液系统疾病临床医学研究中心
实验血液学国家重点实验室
博士、主任医师、副教授、硕士生导师
实验血液学国家重点实验室Ⅱ级PI
中国抗癌协会青年理事
中国抗癌协会血液肿瘤第二届青年委员会副主任委员
中华医学会血液学分会第十一届委员会青委会委员
中国抗癌协会血液病转化委员会委员
中国抗癌协会肿瘤肾脏病学专业委员会委员
中国多发性骨髓瘤研究联盟委员、秘书
天津市抗癌协会老年肿瘤专业委员会
天津市遗传咨询委员会委员
北京协和医院血液科主任、主任医师、博士生导师
中华医学会血液学分会委员
北京医师协会血液科医师分会副会长
北京医学会血液学分会委员
中华医学会血液学分会白血病学组委员
中华医学会血液学分会浆细胞学组委员
中华血液学杂志编委
副主任医师、硕士导师、临床肿瘤学博士
中国抗癌协会肿瘤与微生态专业委员会青委副主委/血液学组委员
中国抗癌协会康复会血液分会委员
广东省预防医学会血液肿瘤专委会常委
广州抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会常委
广东省抗癌协会肿瘤姑息与康复治疗青委会常委
广东省医学会血液病分会青年委员
以第一作者在BJC、JHO、BMC cancer等杂志发表SCI论文近30篇，主持国家自然基金、省自然基金、省科技计划项目、中山大学青年教师培养项目等科研基金
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往期精彩回顾：
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医学审核：杜辰星（中国医学科学院血液病医院）
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