当地时间2023年8月3日至8月5日，由美国临床肿瘤学会（ASCO）、日本临床肿瘤学会（JSCO）、日本内科肿瘤学会（JSMO）主办，亚洲肿瘤学会（AOS）、中国抗癌协会（CACA）、中国临床肿瘤学会（CSCO）等全球十二个肿瘤学术组织协办的ASCO Breakthrough以线上结合线下（日本横滨）的形式举办。此次会议上，消化肿瘤领域有哪些重要口头摘要研究公布？与【肿瘤资讯】一同学习和探讨吧！
图1.会议信息（来自ASCO官网）
图2.2023 ASCO Breakthrough日程（来自ASCO官网）
试验与治疗方案1
随机3期PRODIGY试验的最终生存结果（Abstract#30)
TOPIC：新辅助多西他赛+奥沙利铂+S-1联合手术后辅助S-1治疗可切除晚期胃癌
Neoadjuvant docetaxel, oxaliplatin, and S-1 plus surgery and adjuvant S-1 for resectable advanced gastric cancer: Final survival outcomes of the randomized phase 3 PRODIGY trial
讲者：韩国蔚山大学医学院峨山医院Dr.Min-Hee Ryu
图3. Dr.Min-Hee Ryu（来自ASCO官网）
研究内容：
背景：PRODIGY 3期试验旨在探究在可切除局部进展期胃癌（LAGC）韩国患者中行新辅助化疗多西他赛+奥沙利铂+S-1（DOS）、再行手术后辅助S-1治疗vs.仅手术后辅助S-1治疗的结果。2021年发表于Journal of Clinical Oncology的论文表明，在该试验的主要终点分析中，手术前行新辅助DOS化疗可改善患者的无进展生存期（PFS）。在此，研究者公布了包括总生存期（OS）在内的长期随访结果。
方法：PRODIGY 3期试验入组了来自18个韩国医疗中心的临床分期为cT2-3N+或T4N的胃/胃食管交界处腺癌患者。这些患者将接受D2手术，被随机分配至SC组（手术后辅助S-1治疗）或CSC组（新辅助DOS化疗、手术后辅助S-1治疗）。主要终点为PFS；次要终点为OS。本文公布了随访5年的最终结果。
结果：CSC组和SC组的入组患者分别为266例和264例。其中，两组分别有238例和246例接受治疗并被纳入完整分析。幸存的患者中位随访时间为99.5个月（68.6-127.7）时，与SC组相比，CSC组患者的OS显著延长（校正后HR为0.72；95% CI，0.54-0.97；P=0.028）。CSC组和SC组的5年OS率分别为66.8%和63.0%。与SC组相比，CSC组患者的PFS显著改善（校正后HR为0.71；95% CI，0.53-0.94；P=0.019）。CSC组和SC组的5年PFS率分别为60.6%和56.9%。
基于临床分期的亚组分析显示，cT4N患者人群接受新辅助化疗后的OS相对风险降低最大（HR 0.69；95% CI 0.51-0.95）。
结论：相较仅接受手术及辅助S-1治疗，添加新辅助DOS化疗可显著延长部分LACG亚洲人群的OS和PFS。因此，新辅助DOS化疗或可作为该类人群的标准治疗选择之一。此外，不同于西方，cT4胃食管癌患者可能会优先考虑新辅助化疗（NCT01515748）。
AdvanTIG-105 Ⅰb期剂量扩展（Abstract#31)
TOPIC: Ociperlimab（OCI）+替雷利珠单抗（TIS）联合化疗（chemo）治疗Ⅳ期胃/胃食管腺癌（GC/CEJC）患者
AdvanTIG-105: Phase 1b dose-expansion study of ociperlimab (OCI) + tislelizumab (TIS) with chemotherapy (chemo) in patients (pts) with stage IV gastric/gastroesophageal adenocarcinoma (GC/GEJC)
讲者：韩国首尔国立大学盆唐医院Dr.Sae Hyun Kim
图4. Dr.Sae Hyun Kim（来自ASCO官网）
研究内容：
背景：T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域蛋白（TIGIT）抑制剂联合抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）单抗方案在实体瘤中显示出抗肿瘤活性。
AdvanTIG-105是一项Ⅰ/Ⅰb期开放标签试验，旨在评估OCI（抗TIGIT单抗）联合TIS（抗PD-1单抗）在不可切除局部进展期实体瘤患者的安全性和初步的抗肿瘤活性（NCT04047862）。在剂量递增队列中，OCI+TIS耐受性良好，并观察到初步的抗肿瘤活性。因此研究者确定了推荐2期剂量（RP2D）：OCI（900mg，IV，Q3W）+ TIS（200mg，IV，Q3W）。在此，研究者报告了AdvanTIG-105试验GC/GEJC队列的剂量扩展结果。
方法：入组条件包括经组织学/细胞学确诊为Ⅳ期GC/GEJC患者；排除条件包括鳞状细胞癌、组织学未分化等其他类型的GC、HER-2阳性GC/GEJC，或是既往接受过任何针对转移灶的治疗。
入组患者先接受化疗（奥沙利铂+卡培他滨，Q3W）及双免联合（OCI+TIS，RP2D）治疗6个周期，而后接受维持治疗6个月，即化疗（奥沙利铂+卡培他滨或顺铂+5-氟尿嘧啶）及双免联合；直至疾病进展、毒性不耐受或撤回知情同意。该研究的主要终点为研究者根据RECISTv1.1评估的总缓解率（ORR）,次要终点包括PFS、持续缓解时间（DoR）、根据RECISTv1.1评估的疾病控制率（DCR）和安全性。
结果：截止2022年9月29日，共入组60例患者，中位年龄为61.5（35-82）岁；59例患者疗效可评估。中位随访时间为31.1（1.4-78.4）周时，GC/GEJC患者队列的ORR为50.8%（95% CI：37.5%-64.1%）；DCR为84.7%（95% CI：73.0%-92.8%）；中位DoR为8.1个月（95% CI：4.5-不可评估/NE）。中位PFS为8.2个月（95% CI：5.8-NE）。亚组分析方面，PD-L1肿瘤面积阳性评分（TAP）≥5%亚组人群（n=27）和＜5%亚组人群（n=28）的ORR分别为59.3%（95% CI：38.8-77.6）和50.0%（95% CI：30.7-69.4）。
研究者报告了60例患者中≥1次治疗导致不良事件（TEAE），最常见为贫血（43.3%）、血小板计数减少（41.7%）。≥3级TEAEs有43例（71.7%），严重不良事件为28例（46.7%）。导致TIS和OCI停药的TEAE为5例（8.3%）。导致死亡的TEAE为2例（3.3%）；其中，1例（中性粒细胞减少性败血症）与化疗相关，1例（肺栓塞）与治疗无关。
结论：OCI（900mg）+TIS（200mg）联合化疗在Ⅳ期GC/GEJ患者中大体耐受性良好且抗肿瘤活性具有前景（NCT04047862）。
精准医学及多组学2
日本CIRCULATE GALAXY研究的最新结果（Abstract#32）
TOPIC: BRAFV600E突变、MSI-H结直肠癌患者术后循环肿瘤DNA（ctDNA）分子残留病灶
Postoperative circulating tumor DNA-based molecular residual disease in patients with BRAF V600E and MSI-H colorectal cancer: Updated results from GALAXY study in the CIRCULATE-Japan
讲者：日本横滨市立大学医学中心Dr.Jun Watanabe
图5.Dr.Jun Watanabe（来自ASCO官网）
研究内容
背景：据报道，基于ctDNA的分子残留病灶（MRD）检测与术后高复发风险相关。
在此，研究者针对观察性研究GALAXY（UMIN000039205）中Ⅱ-Ⅳ期结直肠癌（CRC）根治性切除后MRD检测与BRAF、MSI状态的相关性进行了最新分析。
方法：在术后第1（4周为MRD监测时间点）、3、6、12、18、24个月或直至复发的时间点，研究者分别使用个体化tumor-informed分析（Signatera定制multiplex-PCR NGS测定）进行连续ctDNA检测；每6个月进行一次CT扫描。主要终点为无病生存期（DFS）。
结果：2020年5月至2022年4月期间共入组GALAXY研究的3,615例结直肠癌（CRC）患者,其中，2,083例患者符合分析标准。中位随访时间为16.3个月时，在2,083例患者中，60例（2.9%）携带BRAFV600E突变并为MSS状态；100例（4.8%）为BRAF野生型（WT）且MSI-H状态；115例（5.5%）携带BRAFV600E突变并为MSI-H状态。
在总人群中，286例（14%）在4周时为ctDNA阳性，1,797例（86%）为ctDNA阳性。与4周时ctDNA阴性患者相比，ctDNA阳性患者的DFS较差，复发风险高出12倍（HR：12；95% CI：9.1-15%；P＜0.001）。
与BRAF WT且MSS状态人群相比，BRAF WT且MSI-H状态人群的DFS显著延长（HR：4.14；95% CI：1.3-12.9；P=0.015）。与BRAF WT且MSS状态人群相比，BRAFV600E突变且MSI-H状态人群的DFS显著改善（HR：4.80,95% CI：1.5-15，P=0.007）。
此外，相较BRAF WT且MSS状态人群，BRAFV600E突变且MSI-H状态人群（HR：2.33；95% CI：1.03-5.3；P=0.043）、BRAFV600E突变且MSI-H状态人群（HR：7.54；95% CI：2.37-24；P＜0.001）中ctDNA阳性与DFS显著缩短相关。
DFS的多变量分析显示，ctDNA阳性与不良预后显著相关（HR：11.68；95% CI：8.61-15.85，P＜0.001），且优于其他临床病理因素，包括BRAF和MSI状态。
结论：无论BRAFV600E或MSI-H状态如何，术后MRD检测时间点的ctDNA状态均为DFS的良好预后风险因素。术后ctDNA阳性患者复发风险较高，故应仔细筛查。目前，CIRCULATE-Japan正在进行VEGA和ALTAIR随机试验旨在进一步确立ctDNA指导下的辅助治疗策略（UMIN000039205）。
基于数据库的TMB及RTK融合突变分析（Abstract#33）
TOPIC： 使用AACR GENIE cbioportal数据库对肿瘤突变负荷（TMB）进行全面调查：NTRK、RET融合 ( NTRK+/RET+)阳性CRC的发病机制
A comprehensive survey of tumor mutation burden (TMB) using the AACR GENIE cbioportal database: Pathogenesis of NTRK and RET fusion (NTRK+/RET+) positive colorectal (CRC)
讲者：美国加州大学尔湾分校医学中心Dr.Zhaohui Arter
图6.Dr.Zhaohui Arter（来自ASCO官网）
研究内容
背景：既往已有研究发现，部分结直肠癌（CRC）存在受体酪氨酸激酶融合驱动(RTK+)。已有Tumor agnostic治疗获准用于NTRK融合（NTRK+）和RET融合（RET+）阳性实体瘤。然而，在所有NTRK +和RET+实体瘤中，恩曲替尼治疗NTRK+ CRC（20%，2/10）和塞普替尼治疗RET+ CRC（20%，2/10）的总缓解率（ORR）分别最低。
方法：研究者使用AACR GENIE cbioportal 13.0调查了人类所有的RTK（58个），旨在识别CRC中的RTK融合和其他实体瘤中的RET及NTRK融合。研究者从cbioportal数据库中提取并比较了这些融合基因的肿瘤突变负荷（TMB）；患者和肿瘤特征同样进行提取。
结果：在14,812例CRC患者个体中，研究者识别出27 /58个人类RTKs，共筛选出153个特有的RTK融合基因，其中，存在已知融合伴侣（fusion partners）的RTK融合基因为44个，存在基因内重排的RTK融合基因为109个。
CRC中最为常见的RTK融合为FGFR1（n=23）、EGFR（n=21）、ERBB2（n=10）、NTRK1（n=10）、RET（n=10）、FGFR2（n=10）、FLT1（n=9）、FLT3（n=9）、FLT4（n=7）、ALK（n=7）。
在存在融合伴侣的肿瘤标本中，NTRK+CRC（n=9）的平均TMB为66.6±15.8（mt/MB），RET+CRC（n=4）的平均TMB为35±11.5，这两类融合突变的平均TMB与其他所有RTK+CRC（ALK、EGFR、EGFR1/2、ERBB4、FLT1/3/4、LMKT2、MET、NTRK2、PDGFR-b、ROS1）（n=30）的平均TMB（6.2±5.4）相比显著增加（P＜0.05）。此外，NTRK+CRC的发生率显著高于RET+CRC（P=0.003）。其他NTRK+实体瘤（非小细胞肺癌、甲状腺癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、乳腺癌）的平均TMB均显著小于NTRK+CRC。1,482例（10.0%）CRC患者报告了MSI状态。3/3例（100%）NTRK+CRC患者均为MSI-H状态。12例非NTRK/非RET的RTK+CRC患者中有12例为MSS。
结论：在本研究中，相较其他RTK+CRC或其他NRTK+/RET+实体瘤，NRTK+CRC和RET+CRC具有显著更高的TMB。现有数据显示，NTRK+CRC均为MSI-H状态。NTRK+CRC和RET+CRC具有区别于其他NTRK+/RET+实体瘤的特定发病机制。研究者提出假设：NTRK+/RET+CRC可能从批准用于Tumor agnostic、高TMB肿瘤的帕博利珠单抗治疗中获益，而非RET/NTRK抑制剂。
人工智能及临床视角3
AI驱动的HER2评分及TME分析
TOPIC：针对帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗的HER2扩增转移性结直肠癌（mCRC）进行人工智能（AI）驱动的HER2定量连续评分（QCS）和肿瘤微环境（TME）分析（Abstract#34）
Artificial intelligence (AI)-powered HER2 quantification continuous score (QCS) and tumor microenvironment (TME) analysis in HER2-amplified metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with pertuzumab plus trastuzumab
讲者：日本国立癌症中心医院东医院Dr. Mitsuho Imai
图7.Dr.Mitsuho Imai（来自ASCO官网）
研究内容
背景：帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗（per-/tra-）已在HER2扩增的mCRC患者中显示出临床获益，但该类患者人群中仍然缺少可靠的生物标志物，以优化治疗决策。在该试验中，研究者使用人工智能（AI）驱动的全玻片图像（WEI）分析仪，探究在Ⅱ期TRIUMPH 试验中，HER2 QCS和TME与HER2扩增mCRC患者临床结局的相关性。
方法：TRIUMPH是一项多中心II期研究，旨在评估经肿瘤组织或循环肿瘤DNA（ctDNA）分析证实的HER2扩增mCRC患者的治疗效果。本分析纳入并收集了来自TRIUMPH的30例患者的 HER免疫组织化学（IHC）和H&E染色WSI。
研究者使用AI驱动的WSI分析仪、Lunit SCOPE HER2和Lunit SCOPE IO，经HER2-WSI 中的HER2染色强度（阴性、1+、2+或3+）检测肿瘤细胞（TC），并检测H&E-WSI中的各类细胞，包括肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、巨噬细胞和成纤维细胞等。免疫排斥评分（IES）定义为在所有可分析的TME中高基质TIL但低肿瘤内TIL面积的比例。基于RECIST v1.1评估肿瘤缓解，主要终点是研究者评估的PFS。
结果：通过HER FISH或ctDNA分析，所有30例肿瘤标本均证实存在HER2扩增。病理科医生与AI检测HER 2 IHC的一致率为86.7%（26/30），AI驱动的HER 2 QCS显示HER 2 3+ TC分布广泛（中位值为73.9%；11.9%-98.9%）。
经病理科医生评估的总人群和HER 2 IHC 3+亚组人群接受per-/tra-后客观缓解率（ORR）分别为26.7%（8/30）和34.8%（8/23）。 AI驱动的HER 2 QCS可富集治疗有反应的患者，原因是HER 2 3+ QCS ≥ 50%的亚组（其临界值高于ASCO/CAP指南的10%）ORR为42.1%（8/19），所有8例治疗有反应患者均为HER 2 3+ QCS ≥ 50%。与HER 2 3+ QCS< 50%组相比，HER 2 3+ QCS ≥ 50%组的PFS和OS显著延长（中位PFS为4.4 vs 1.4 个月；HR 0.12 ；p= 0.0000994；中位OS为16.5 vs 4.1个月，HR 0.13，p = 0.000117）。值得注意的是，IES和肿瘤基质内巨噬细胞和成纤维细胞的密度与per-/tra-的不良反应相关。 在HER 2 3+ QCS ≥ 50%亚组中，5例高IES（≥ 54%）、巨噬细胞密度（≥ 26.3/mm 2）和成纤维细胞密度（≥ 1790/mm2）患者的ORR <0%，中位PFS <1.3个月，中位OS <4.5个月。
结论：AI驱动的HER 2 QCS和TME分析可以提供额外的信息以精确预测HER 2阳性mCRC中的曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的治疗反应。
https://meetings.asco.org/2023-asco-breakthrough/15365?presentation=226819#226819
1.Program Guide – ASCO Meeting Program Guide. https://meetings.asco.org/2023-asco-breakthrough/15359?presentation=226804#226804.
2.Program Guide – ASCO Meeting Program Guide. https://meetings.asco.org/2023-asco-breakthrough/15364?presentation=226811#226811.
3.Program Guide – ASCO Meeting Program Guide. https://meetings.asco.org/2023-asco-gi-cancers-symposium/14865?presentation=214747#214747.
排版编辑：肿瘤资讯-Astrid
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