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【CSCO MM圆桌派·第一期】规范诊断，浇筑高危多发性骨髓瘤诊治坚实基座

2023年09月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

中国临床肿瘤学会（CSCO）与肿瘤资讯联袂推出【CSCO MM圆桌派】学术讨论项目，召集CSCO多发性骨髓瘤专家委员会“豪杰”，寻觅前路，聚焦热点，探讨MM规范诊疗关键点及治疗领域热点话题及有争议的问题，为MM精准治疗之路点灯，为MM患者生命火把助燃。【CSCO MM圆桌派·第一期】重磅来袭！本期特邀中国医学科学院血液病医院的邱录贵教授与安刚教授以及北京协和医院的李剑教授作为讨论嘉宾，深入探讨高危MM的规范化诊断，为个体化治疗提供指导，同时特邀中山大学肿瘤防治中心的王华教授担任本次圆桌派主持人。【肿瘤资讯】特将讨论内容精编整理，以供学习。

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高危MM的定义：预后判断需“动静”结合

邱录贵教授

首先，高危MM的定义在不同时期、不同诊疗模式下有所差异。目前MM的标准治疗模式为蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂为主体的三药诱导治疗，后续适合移植治疗的患者行自体造血干细胞移植、不适合移植的患者行多疗程巩固治疗，之后进行维持治疗。在上述标准治疗模式下，总生存期（OS）短于3年即为高危MM^[1]，临床医生需借助预后判断模型对患者进行结局预测。

20世纪70年代，Durie-Salmon分期依据MM的临床表现及实验室指标，反映患者的临床进程与肿瘤负荷。但在以化疗为基础的治疗方案下，Durie-Salmon分期对预后判断的效能差强人意。2011年IMWG回顾性分析全球10000多例MM患者，首次提出ISS国际预后分层系统，其中血清β2微球蛋白与白蛋白水平间接反映了患者的肿瘤负荷及体能状态，可较好的预测MM患者预后。尽管ISS国际预后分层系统分层预测效力明显优于Durie-Salmon分期，但该系统并未结合肿瘤细胞的特性及遗传学背景^[2]。2015年IMWG提出了修订的ISS分期，即R-ISS系统，该分期系统在ISS分期基础上结合高危遗传学特征t（4；14），t（14；16）及del（17p），联合乳酸脱氢酶进行预后评估^[3]。R-ISS分期系统可较好的识别预后良好及极差的MM患者，但其主要局限在于62%的患者归类为中危组，其中可能包括进展/死亡风险存在差异的患者。目前IMWG的ISS分期系统及R-ISS分期系统在我国应用较多^[4-5]。近期，欧洲骨髓瘤网络协作组提出的R2-ISS分期系统在R-ISS分期系统基础上对不同的预后因素分配评分值，以累计积分对患者进行四层的预后分层。R2-ISS分期在现有治疗体系下可能更加精确地对患者进行预后分层，但仍存在未纳入年龄这一危险因素等缺陷，使得临床诊疗进退维谷^[6-7]。

WPS图片(1)1111.png 图1 MM预后分层系统发展史

图2 二次修订的国际分期体系(R2-ISS)

其次，高危MM分层应该是动态的预后分层系统，在治疗过程中监测患者的治疗反应、治疗耐受性等，进而动态评估患者的预后，“动静结合”的预后分层系统可能是将来的发展趋势^[8]。

李剑教授

除邱教授刚刚提及的ISS分期、R-ISS分期系统涉及的分层因素外，循环浆细胞、肾功能不全、相关分子学检测等指标对MM患者的预后影响也值得进一步探讨^[9]。

此外，目前MM诊断领域存在的较大问题是效能问题。现有的每种危险因素中混杂了较多因素，且统一的危险因素对预后判断的效能也不尽相同。未来工作的重点是要对MM危险分层进一步细化，尽可能制定出更精准的分层系统。在未来新药的治疗时代，部分高危MM患者预后可能会显著改善。因此，更重要的是从中识别出极高危MM患者，以期改善其预后。

临床实践中：需多因素考量，综合评估

安刚教授

实际情况中，del（17p）缺失片段大小对其检出率存在较大影响，且缺失比例的Cut-off值目前尚不统一，这些情况可能会影响患者危险度的评判。此外，多种高危因素的纳入，比如梅奥分期增加了高危MM定义的宽泛性，致使更多患者被纳入高危组^[5]，这可能会影响预后分层的真实效果。

邱录贵教授

从临床实际需求出发，预后分层系统越简单越好。但是如果要进行更加精准的分期，那么简单的分期系统往往难以达到要求。因此，不同医院可根据实际情况选择合适的分期系统。基层医院可采用相对简单的ISS分期系统；对于能开展遗传检测的医院，可以使用R-ISS或R2-ISS分期；对于研究医院，还可以进行微小残留病监测等动态评估。此外，患者年龄、是否发生浆细胞白血病、软组织受累等因素也需考虑在内。只有综合考虑患者本身、疾病和治疗各方面因素，进而对患者精准分层，以期指导临床医生制定更适当的治疗选择和调整治疗策略。

WPS图片(1)3.png 图3 MM的预后因素、细胞遗传异常及其与临床结局的关系^[10]

安刚教授

许多基层医院的医生比较偏爱使用梅奥分期系统，但我们发现实际情况中其所用的SMART 3.0标准划分出的高危患者比例过高。因为该系统仅将1q21+作为高危因素，而考虑到我国1q21+检出率接近50%，加上t（4;14）易位等，按此标准进行分层，高危患者可能高达70%～80%。这可能就弱化了“高危”的识别价值。

李剑教授

展望未来，更重要的是识别极高危患者。随着新药时代的到来，目前定义的高危人群可能不再高危，但极高危患者的预后仍差。未来预后分层系统可能回归简单，有可能凭年龄、髓外病变、高危遗传学等几个关键因素即可有效识别高危。

邱录贵教授

我认为，作为医生，首先要善用ISS分期系统，然后结合FISH检测结果。必须强调FISH检测需做瘤细胞分选，否则检出率可能低于50%，结果的可靠性大打折扣。而二代测序技术目前还处于研究阶段，未纳入现有分期系统。

安刚教授

多数MM患者初诊时为正常核型，其原因是肿瘤细胞较少，且增殖较为缓慢，难以进行核型分析。但异常的染色体核型对患者得到预后判断有较大价值，因此指南中建议行染色体核型检查。目前针对超二倍体的预后价值众说纷纭。超二倍体一般提示预后良好，但染色体检查可见超二倍体提示患者肿瘤细胞较多且增殖较活跃，该问题尚有待进一步探究^[11]。

另外，针对1q21+，其对预后的不良影响是公认的，但仅将其作为高危标志可能导致高危患者比例过高。1q21拷贝数增加是否会进一步加重预后也存在争议，主流观点认为拷贝数增加预后更差，但我们中心开展的相关研究结果与这一结论并不一致。总体来看，1q21+如何定义高危及拷贝数增加对预后的影响目前仍是有待探讨的问题，尚需进一步研究探讨。

小结

高危MM的定义与预后分层应该是“动静结合”、不断调整的过程。而预后分层系统的选择应根据不同医院的实际情况而定。

基层医院可采用较简单的ISS分期，中级医院可加用R-ISS或R2-ISS分期，研究型医院可进行微小残留病监测等动态评估。

不论采用何种分期系统,还应综合考虑患者年龄、髓外受累等其他因素，结合FISH检测结果，进行全面评估。

另外，随着未来治疗手段的丰富，如何识别当前治疗模式下的超高危患者是未来研究的重点。

医学就像浩瀚无比的星空，探索永无止境。不停的探索和解决医学问题，才能为患者点亮更璀璨的生命之星。您在临床诊疗中，是否有这些疑问：新药层出不穷，哪些才真正适合高危人群？诱导、移植、巩固，还有维持治疗，在高危MM患者中该如何“配置”？新的治疗手段，CART、双抗等等，是否应该进入高危MM患者的一线治疗？带着这些疑问，邀您关注“【CSCO MM圆桌派·第二期】高危MM的治疗”， 中国医学科学院血液病医院的邱录贵教授与安刚教授、北京协和医院的李剑教授及中山大学肿瘤防治中心王华教授将为您拨开迷雾！

专家简历

邱录贵教授

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）
淋巴瘤诊疗中心主任、主任医师、博士生导师
天津市脐带血造血干细胞库主任
享受国务院政府特殊津贴专家
国际骨髓瘤学会会员委员会委员
国际骨髓瘤工作组专家委员会成员
《Blood Advances》杂志编委
中国抗癌协会血液肿瘤专业委会主任委员
中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟副主席
整合医师协会血液专业委员会副主任委员
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委
完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目20余项
发表论文近500篇，其中SCI论文140余篇

安刚教授

中国医学科学院血液病医院(血液学研究所)
国家血液系统疾病临床医学研究中心
实验血液学国家重点实验室
博士、主任医师、副教授、硕士生导师
实验血液学国家重点实验室Ⅱ级PI
中国抗癌协会青年理事
中国抗癌协会血液肿瘤第二届青年委员会副主任委员
中华医学会血液学分会第十一届委员会青委会委员
中国抗癌协会血液病转化委员会委员
中国抗癌协会肿瘤肾脏病学专业委员会委员
中国多发性骨髓瘤研究联盟委员、秘书
天津市抗癌协会老年肿瘤专业委员会
天津市遗传咨询委员会委员

李剑教授

北京协和医院血液科副主任、主任医师、博士生导师

中华医学会血液学分会委员
北京医师协会血液科医师分会副会长
北京医学会血液学分会委员
中华医学会血液学分会白血病学组委员
中华医学会血液学分会浆细胞学组委员
中华血液学杂志编委

王华教授

副主任医师、硕士导师、临床肿瘤学博士

中国抗癌协会肿瘤与微生态专业委员会青委副主委/血液学组委员
中国抗癌协会康复会血液分会委员
广东省预防医学会血液肿瘤专委会常委
广州抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会常委
广东省抗癌协会肿瘤姑息与康复治疗青委会常委
广东省医学会血液病分会青年委员
以第一作者在BJC、JHO、BMC cancer等杂志发表SCI论文近30篇，主持国家自然基金、省自然基金、省科技计划项目、中山大学青年教师培养项目等科研基金

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参考文献

[1] Kaiser MF,et al. Blood 2019; 134: 604-604.
[2] 中华内科杂志2020 年5月第59 卷第5期Chin J Intern Med，May 2020, Vol. 59, No. 5
[3] 2018 Mayo Stratification for Myeloma And Risk-adapted Therapy(mSMART).
[4] Palumbo A, et al. J Clin Oncol. 2015 Sep 10;33(26):2863-9.
[5] 中国肿瘤整合诊疗指南. 多发性骨髓瘤. 2022.
[6] Blood, 2020. 136(Supplement 1): p. 34-37.·doi:10.1182/blood-2020-137021.
[7] J Clin Oncol, 2022. 40(29): p. 3406-3418.·doi:10.1200/JCO.21.02614.
[8] Schmidt TM. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2022 Dec 9;2022(1):349-355.
[9] 刘婷婷，侯健，高危多发性骨髓瘤的现状挑战与思考【J】中国肿瘤临床 2021，48(6)271-274
[10] Blood(2022)139(19):2889-2903
[11] S. Vincent Rajkumar, Am J Hematol. 2020;95:548–567.

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