三阴性乳腺癌（TNBC）的临床特征为病程进展迅速、发病年龄较早、远处复发时间短、易发生内脏转移，且相关治疗主要局限于化疗，预后较差。近年来，发现了多种TNBC的潜在药物靶点，“精准治疗”和“分型治疗”正在改变TNBC的临床实践，为突破TNBC的治疗困境带来了曙光。本文对近年TNBC精准靶向治疗的最新研究进展进行综述。
TNBC的分子分型
TNBC是指雌激素受体（ER）、孕激素受体 （PR）和人表皮生长因子受体 2（HER2）表达均为阴性的乳腺癌亚型， 约占所有类型乳腺癌的15%~20%[1]。2011年，Lehmann等提出TNBC六分型，即基底样-1型(BL1)、基底样-2型（BL2）、免疫调节型（IM）、间充质型（ML）、间质干细胞型（MSL）和雄激素受体型（LAR）。该分型为TNBC治疗策略的选择奠定了重要的理论基础。
2016年，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队提出“复旦分型”，将TNBC分为4种亚型：免疫调节型（IM）、腔面雄激素受体型（LAR）、基底样免疫抑制型（BLIS）、间质型（MES）。同时，根据各亚型分子特征挖掘相应分子标志物和潜在治疗靶点。基于TNBC“复旦分型”开展的FUTURE伞形临床试验系列研究开启了TNBC精准治疗的先河，并发布了多项重磅研究成果，正在改变着TNBC的临床实践。据介绍，研究团队还基于已有成果开启“升级版本”，持续开展三阴性乳腺癌FUTURE-SUPER（评估了基于亚型的治疗在转移性TNBC一线治疗中的疗效）、FUTURE 2.0以及腔面型乳腺癌精准治疗等系列研究，不断将乳腺癌的精准治疗推向到新阶段[2]。
图1 TNBC的分子亚型[3]
抗体偶联药物（ADC）
阅读文章《三阴性乳腺癌：ADC的“破局”之路》，了解ADC的靶点选择和市场进展情况，以及ADC在TNBC治疗中的最新进展。
PARP抑制剂
BRCA1和BRCA2基因编码对维持DNA完整性和基因组稳定性至关重要，是细胞分裂、DNA复制错误控制、DNA 修复和细胞凋亡所必需的肿瘤抑制蛋白。BRCA1/2 突变使乳腺癌的发生风险增加到60%～70%，在TNBC患者中发生率为10%。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）是促进DNA修复、细胞生长和信号转导关键的细胞周期蛋白和癌基因。当BRCA发生突变，导致细胞只能依赖PARP修复损伤的DNA，使用PARP抑制剂抑制PARP活性，可阻断DNA损伤修复，导致DNA损伤过度积累，最终导致肿瘤细胞死亡[4]。
乳腺癌领域主要的PARP抑制剂有奥拉帕利（olaparib）、talazoparib和veliparib等。2018年1月，基于OlympiAD研究，FDA批准奥拉帕利用于胚系BRCA（gBRCA）突变转移性乳腺癌。2018年10月，基于EMBRACA研究，FDA批准talazoparib用于携带gBRCA突变（有害或怀疑有害），HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者。
奥拉帕利在转移性TNBC（mTNBC）和BRCA1/2野生型患者中无效，但临床试验显示，在未经治疗的TNBC中，奥拉帕利单药治疗的客观缓解率（ORR）更高[5]。 有研究表明，尽管奥拉帕利延长了TNBC患者的总生存期（OS），但差异无统计学显著性[6]。有趣的是，患者对奥拉帕利的应答与低RAD51评分、高TILs或高PD-L1表达相关。NEOTALA试验探索了talazoparib作为单药用于新辅助治疗gBRCA1/2突变的HER2阴性局部进展乳腺癌的有效性与安全性。在可评价和意向治疗人群（所有TNBC患者）中，其病理学完全缓解（pCR）率显著更高（45.8% vs 49.2%），安全性特征耐受良好[7]。另外，talazoparib和卡铂的序贯联合治疗抑制了TNBC患者的原发癌细胞生长和远处转移，为治疗早期TNBC奠定了基础[8]。
表1 PARP抑制剂在TNBC中的临床试验[3]
尽管PARP抑制剂对TNBC有效，但临床耐药不容忽视，因此需要进一步探索耐药机制，寻找更好、更有效的治疗策略。
雄激素受体（AR）靶向治疗
LAR型乳腺癌由AR信号通路驱动，LAR中AR表达水平与TNBC患者的无进展生存期（PFS）和OS呈负相关。目前，研究人员已经探索了多种AR抑制剂用于TNBC治疗（表2）。 尽管临床试验已经证明AR抑制剂在治疗TNBC患者中是有效的，但确切的机制尚不清楚。
表2 AR抑制剂在TNBC中的临床试验[3]
AR+表达被证实约占ER-PR-乳腺癌患者的12%。接受比卡鲁胺治疗的患者临床获益率（CBR）为19%，mPFS为3个月，患者耐受性良好[9]。恩杂鲁胺在AR+ TNBC患者中显示出良好的临床疗效和耐受性，mPFS和mOS分别为3.3个月和17.6个月，患者严重不良事件发生率为2%。因此，建议恩杂鲁胺可用于AR+ TNBC患者治疗[10]。UCBG 12-1研究评估阿比特龙联合泼尼松龙治疗AR+晚期TNBC患者的有效性，结果显示，接受阿比特龙治疗患者的mPFS为7.5个月，ORR为8.22%，CBR为20%，不良事件可控[11]。
此外，研究者还开展了一系列研究，评估AR抑制剂与其他TNBC治疗方案的联合应用。Min等发现，AR抑制剂AZD3514与奥拉帕利联合可通过调节DNA损伤反应在乳腺癌细胞中发挥协同抗肿瘤作用[12]。AR抑制剂联合PARP抑制剂治疗TNBC患者可能具有良好的CBR。后续研究者设计了与AR抑制剂和其他药物联合的临床试验。TBCRC032多中心临床试验评估恩杂鲁胺联合taselisibin在AR+ TNBC患者中的疗效。结果显示，联合治疗可显著提高TNBC患者的CBR（35.7%），mPFS为3.4个月[13]。
目前，AR抑制剂治疗TNBC患者的研究多为Ⅰ/Ⅱ期临床试验，缺乏Ⅲ/Ⅳ期的大样本数据，无法进一步探讨AR抑制剂在TNBC患者中的有效性。同样，AR抑制剂联合PARP抑制剂等其他药物及免疫治疗是否能带来更好的临床效果，值得探讨。
CDK抑制剂
细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）是调节细胞周期各个阶段转变的关键酶，并且持续活化可导致肿瘤细胞增殖。CDK4/6抑制剂主要抑制G1-S期，从而抑制细胞DNA复制过程。LAR亚型对CDK4/6抑制剂高度敏感。 因此，使用CDK4/6抑制剂可能是LAR亚型的潜在治疗方法。
CDK4/6抑制剂目前尚未被批准用于TNBC。在临床前研究中，Asgha等使用哌柏西利建立体外和体内LAR-TNBC异种移植模型，发现TNBC的LAR亚型对CDK4/6抑制剂较敏感[14]。除了CDK4/6抑制剂在TNBC敏感亚群中的单药疗效外，临床前研究报道CDK4/6抑制剂与其他靶向药物联合使用具有良好的抗肿瘤效果。在TNBC异种移植模型中，CDK4/6抑制剂与PI3Kα抑制剂（BYL719）联合应用可抑制肿瘤生长，提高肿瘤免疫原性和T细胞激活。此外，CDK4/6抑制剂、PI3Kα抑制剂和免疫检查点抑制剂（抗PD-1和抗CTLA4）联合使用可使同系TNBC小鼠模型获得长期生存[15]。
CDK4/6抑制剂相关临床试验显示，目前CDK4/6抑制剂单药在TNBC患者中的疗效有限，大多数患者疾病进展。但CDK4/6抑制剂与其他靶向药物联合使用在临床前研究中显示出潜在的协同抗肿瘤效应。当前正开展一些联合用药的临床试验，如阿贝西利/哌柏西利/瑞波西利联合AR抑制剂等。总体而言，CDK4/6抑制剂在TNBC治疗中的作用和优化用药策略还需大样本临床试验进一步验证。实现TNBC精准治疗的生物标志物指导仍是努力方向。
表3 CDK抑制剂在TNBC中的临床试验[3]
PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂
一项研究表明，20%~40%的乳腺癌中存在PIK3CA突变，并与化疗耐药性增加相关[16]。 据报道，约10%的TNBC中存在PI3KCA突变，且在LAR和MES亚型中更为常见。
Guo等总结了目前在TNBC临床试验中使用的PI3K抑制剂[17]。Deng等发现SF1126与吉非替尼联合使用可通过阻断EGFR-PI3K-AKT-mTOR通路诱导TNBC细胞凋亡[18]。深入探讨PI3K抑制剂靶向TNBC的作用机制具有重要意义。
除PI3K抑制剂外，AKT抑制剂也正在临床试验中。LOTUS和PAKT研究显示，在mTNBC的紫杉醇一线治疗中添加AKT抑制剂ipatasertib或capivasertib可延长患者的PFS，携带PIK3CA/AKT1/PTEN突变的患者的CBR更显著[19,20]。FAIRLANE研究还评价了新辅助ipatasertib联合紫杉醇治疗早期TNBC的有效性，结果表明，在PI3K/AKT/mTOR信号通路突变患者中，ipatasertib组的pCR高于安慰剂组[21]。 尽管AKT抑制剂在部分mTNBC患者中具有明显的疗效， 但同时也增加了其毒性反应。正在进行的IPATunity130 Ⅲ期临床研究（NCT03337724）将进一步评估AKT抑制剂在mTNBC中的疗效和安全性 。
目前，mTOR抑制剂依维莫司（everolimus）已获批用于治疗乳腺癌。但mTOR抑制剂依维莫司联合吉西他滨和顺铂治疗mTNBC的Ⅰ/Ⅱ期临床研究因疗效不佳而提前终止[22]。
据报告，PI3K/mTOR双重抑制剂治疗比单一抑制剂治疗更有效。2022年7月，Celcuity公司宣布，美国FDA已经授予其潜在“first-in-class”PI3K/mTOR抑制剂gedatolisib突破性疗法认定，用于治疗HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者，患者在接受过CDK4/6抑制剂和非甾体芳香酶抑制剂治疗后疾病出现进展。
PI3K/AKT/mTOR致癌信号通路常诱导癌症进展，并与靶向抗癌治疗耐药相关，相关抑制剂的有效性仍需更多研究进行深入探索。
表4 信号通路抑制剂的临床试验[3]
表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂
据报道，EGFR在89%的TNBC患者中是有效的治疗靶标，尤其是对于EGFR过表达的BL2亚型肿瘤。此外，EGFR可预测乳腺癌患者的无复发生存期和OS。在一项临床试验中，西妥昔单抗（cetuximab，靶向EGFR细胞外区域的IgG1型人/鼠嵌合单克隆抗体）联合卡铂或西妥昔单抗联合顺铂使mTNBC患者的pCR加倍，PFS和OS延长[23]（表4）。
成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂
成纤维细胞生长因子（FGF）结合其受体激活其调控的下游信号通路，在促分裂（胚胎发生、生长发育等）和非促分裂（神经调节、代谢调节等）等生物学过程中起着重要作用。TNBC中存在FGFR1或FGFR2的扩增，并且FGFR1活化与OS预后相关。Turner等发现FGFR1或FGFR2扩增的TNBC细胞系对FGFR抑制剂PD173074高度敏感[24]。Dovitinib是一种FGFR1/2抑制剂，可抑制FGFR扩增的乳腺癌细胞系的增殖。FGFR靶向在乳腺癌中显示出有希望的结果，尤其在FGFR扩增的乳腺癌。
VEGF/VEGFR抑制剂
与非TNBC相比，TNBC中的血管内皮生长因子（VEGF）表达水平显著升高（54.3% vs. 22.9%）[25]，而在转移性乳腺癌中，VEGFR表达水平较非转移性乳腺癌高出两倍[26]。相关研究表明，VEGF高表达与TNBC患者的PFS和OS较短相关，与肿瘤大小、肿瘤分级和淋巴结阳性呈负相关[27]。
目前，常用的抗VEGF药物是贝伐珠单抗。Ⅲ期试验RIBBON1证明，贝伐珠单抗与卡培他滨、蒽环类或紫杉烷联合治疗可改善mTNBC患者的PFS[28]。将贝伐珠单抗与新辅助化疗组合用于TNBC患者的GeparSixto试验和GeparQunito试验显示，TNBC患者的pCR获得显著改善[29-31]。 然而，BEATRICE试验的结果表明贝伐单抗未能改善早期TNBC患者的OS[32]。由于贝伐珠单抗治疗TNBC患者的不一致性结果，FDA撤回了贝伐珠单抗在乳腺癌中的适应症。
阿帕替尼（靶向VEGFR-2）通过抑制TNBC细胞中的VEGFR信号传导而显示出抗肿瘤作用。在TNBC患者中给予阿帕替尼和新辅助化疗（阿帕替尼和多西他赛联合表柔比星和环磷酰胺）的LANCET试验显示出极佳的疗效和可控的毒性[33]。 此外，NAN试验表明，在一线/二线治疗失败的晚期TNBC患者中添加阿帕替尼可改善PFS，具有良好的安全性[34]。Liu等证实，Camrelizumab和阿帕替尼联合治疗可有效改善晚期TNBC患者的ORR[35]。上述试验表明，阿帕替尼对部分TNBC患者的治疗有效。
表5 VEGF/VEGFR抑制剂治疗 TNBC 的临床试验[3]
Notch信号通路抑制剂
Notch通路包括四种Notch受体（Notch-1、2、3和4受体）和五种配体（Jagged-1、Jagged-2、Delta-1、Delta-3和Delta-4）[36]。报道显示，Delta-1和Jagged-1在乳腺癌中过表达。Notch受体的表达和激活与侵袭性、临床病理特征及生物学表型(如细胞分化、侵袭性和化疗抗性)密切相关。许多编码与Notch信号传导相关的致癌基因的转录因子属于HES家族和HEY家族。然而，Notch-2的过表达在TNBC细胞系中似乎起保护作用[37]。
由于Notch受体在TNBC中过表达，研究者提出抗Notch受体单克隆抗体可作为TNBC治疗的前景方法。目前针对Notch-1信号传导的单克隆抗体研究显示其可以明显抑制TNBC细胞HES和HEY-L家族的表达，抑制细胞增殖并促进治疗诱导的凋亡。此外，DLL4（δ样配体4）单克隆抗体治疗TNBC也显示出一定的效果[38]。一种通过阻断细胞质γ-分泌酶多聚体水解裂解Notch信号通路的药物被称为γ-分泌酶抑制剂，但遗憾的是许多Notch通路阻断剂未获FDA批准。总之，Notch信号通路的异常激活与TNBC的恶性生物学行为和预后相关。深入探究Notch通路在TNBC发病机制中的作用，将有助于发现TNBC的新靶向治疗策略（表4）。
STAT3信号通路抑制剂
STAT3调控一系列与癌细胞生存、增殖、血管生成、侵袭、转移、耐药性和免疫逃避有关的基因。STAT3通过几种细胞因子激活，包括白介素6（IL-6）和IL-10，以及生长因子[如EGF、FGF和胰岛素样生长因子(IGF)]。相关研究结果表明，TNBC中STAT3蛋白和STAT3 mRNA的阳性表达高于正常乳腺组织，且STAT3在TNBC病人中的表达水平越高，肿瘤增殖越快，肿亦越大，临床分期越晚，侵袭转移能力越强，预后越差。STAT3与ER和PR受体的表达无关，但STAT3在三阴性或ER和PR阴性的乳腺癌组织中高度表达，其中在TNBC的发生发展中，STAT3的过表达是影响TNBC患者预后的独立因素。 这也为推测STAT3可以作为乳腺癌临床筛查的标志物和TNBC免疫靶向治疗提供了理论依据[39]。
WZ-2-033是一种新型STAT3抑制剂，可抑制pY705-STAT3磷酸化，从而降低STAT3依赖性转录活性并抑制下游基因的STAT3表达。 WZ-2-033通过阻断STAT3活化在体内和体外显著抑制TNBC的增殖和致瘤性。未来临床运用联合STAT3抑制剂的治疗方案可能是对于TNBC一种新的治疗方法。
转化生长因子 (TGF)-β抑制剂
转化生长因子β1（TGF-β1）是转化生长因子β超家族的多肽成员，具有多种细胞学功能，包括调控细胞生长、增殖、分化和凋亡。TGF-β在TNBC细胞中过表达，从而导致肿瘤转移。此外，TGF-β还可引起TNBC的免疫逃避和免疫治疗抵抗。
在肿瘤微环境中，调节性T细胞、巨噬细胞、MDSC和成纤维细胞共表达TGF-β1和PD-L1。双功能融合蛋白bintrafusp alfa是将一种转化生长因子-β（TGF-β）陷阱和抗PF-L1机制结合在一个融合蛋白中，旨在同时阻断肿瘤微环境中的2条免疫抑制途径TGF-β和PD-L1。Lan的研究表明，与单药治疗相比，Bintrafusp alfa能更有效地阻断TGF-β，并表现出更优的抗肿瘤反应[40]。此外，Yi等构建了抗TGF-β/PD-L1双特异性抗体YM101，其促进T细胞浸润，在TNBC中表现出更强的抑制肿瘤活性[41]。鉴于TGF-β在TNBC中的作用，TGF-β抑制剂可能是TNBC 的有效治疗方法（表4）。
表观遗传修饰
表观遗传修饰，如DNA甲基化和组蛋白修饰，参与了各种癌症的发生。ER存在于TNBC中，但由于ER CpG岛（CpG island）的去甲基化和组蛋白活性降低而沉默。ER的再激活可能是TNBC的一种治疗策略。据报道，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂和去甲基化抑制剂可重新激活ER。靶向 YTHDC1/m6A/SMAD3轴可能是TNBC的潜在治疗策略。DNA甲基转移酶抑制剂地西他滨（decitabine）可诱导DNA低甲基化，已被 FDA 批准用于治疗骨髓增生异常综合征，在乳腺癌患者的治疗中也起一定作用。相关临床试验正在进行中，结果待公布。此外，HDAC抑制剂联合电离辐射可使TNBC患者获益。HDAC抑制剂联合来曲唑在转移性乳腺癌患者中显示出有利的疗效。ACEⅢ期临床研究显示，HDAC抑制剂西达本胺联合依西美坦可提高雌激素/孕激素受体阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者的无进展生存期，而采用西达本胺治疗的患者3 ～ 4 级血液不良事件更常见。基于该研究，中国药品监督管理局已批准西达本胺联合芳香化酶抑制剂用于激素受体阳性、HER2阴性、经内分泌治疗后复发或者进展的绝经后局部晚期或转移性乳腺癌患者的治疗。目前还有其他几种HDAC抑制剂正在临床试验中，如belinostat、chidamide、romidepsin和entinostat[42,43]。
总体而言，使用HDAC抑制剂或DNA甲基化抑制剂可能是TNBC患者的一种有前景的治疗策略。
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