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【百家讲坛智慧引领】——从一例患者的诊疗旅程探寻FL未来治疗之路

2023年09月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在淋巴瘤领域，疾病诊疗就像是暗夜中的航行。面对复杂的情况和众多的治疗选择，我们常常感到迷惘。然而，正是在这漆黑的夜晚中，出现了一群探索者和引路人，凭借专业知识和经验，点亮了前行的明灯。《百家讲坛》系列栏目特邀国内淋巴瘤领域专家学者带来最前沿的学术解读，深入剖析学术文献中蕴含的知识宝藏，为临床实践提供指导。

滤泡性淋巴瘤（FL）是来源于滤泡生发中心细胞的惰性B细胞肿瘤，发病率占淋巴瘤亚型第二位。本期由来自中山大学肿瘤防治中心的王华教授通过一例FL患者的诊治经过畅谈FL未来治疗前景，开启学术探索之旅！

精华速览

1. FL是惰性非霍奇金淋巴瘤中最常见的类型，POD24是不良预后的危险因素之一。
2. 一例早期进展的晚期FL病例，采用BR方案在复发/难治性FL中表现出良好疗效。
3. 来那度胺可以上调CD20表达，可能会让患者对利妥昔单抗的治疗更加敏感，所以两者有协同作用。未行干细胞移植者，可考虑R2维持治疗。
4. BTK抑制剂在FL中的应用值得进一步探索。

一例复发难治（R/R）FL的病例分享

基本信息：男性，58岁

淋巴结活检病理：（左颈部淋巴结）结合免疫组化结果，病变诊断为低级别FL，2级，免疫组化结果：CD20（+），CD19（+），CD22（+），CD10（+），Bcl-2（+）， Bcl-6（+），C-MYC(3%+), Ki-67（20%+）。原位杂交结果：EBERs（-）
PET-CT检查(2019-03)：腹膜后，有7公分大小淋巴结，另外双侧颈部淋巴结、腋窝、纵膈、右侧心膈脚区多发大小不等淋巴结影，代谢不同程度增高，提示肿瘤细胞活性较高。

首次诊断：FL 2级 Ⅳ期(骨髓侵犯)，FLIPI-1 3分高危，FLIPI-2 3分高危

初次治疗：R-CHOP方案化疗6疗程后PET-CT评估腹膜后仍有病灶残留，约2.1公分，代谢仍有不同程度增高；2019-11，采用利妥昔单抗联合来那度胺（R2）维持治疗，利妥昔单抗用药2个月，因疫情暂停；第三周期仅口服来那度胺。

疾病进展：PET-CT(2020-01)检查：双侧颈部淋巴结、腋窝、纵膈、右侧心膈脚区、肝门、脾门、腹膜后、双侧血管旁、盆腔及双侧腹股沟区多发大小不等淋巴结影，主要在腹部，最大5公分，代谢不同程度增高，提示肿瘤细胞活性较高，提示疾病进展。

腹部肿物（CT引导下穿刺）活检病理：结合免疫组化结果，病变诊断为低级别FL，2级，免疫组化结果：CD20（+），CD19（+），CD22（+），CD10（+），Bcl-2（+），Ki-67（20%+）。原位杂交结果：EBERs（-）。

复发时诊断：FL 2级 Ⅲ期

第二次治疗：BR方案化疗6疗程后PET-CT评估现大部分淋巴结较前明显缩小或消失，原腹部最大5cm淋巴结现在1.3cm，代谢未见增高，提示肿瘤细胞活性受抑制。患者拒绝造血干细胞移植，采用R2维持治疗，但因III级皮疹停用来那度胺，每2月一次利妥昔单抗注射，共执行3次。

疾病再次进展： CT(2021-11)检查：双侧髂血管旁、双侧腹股沟区多发淋巴结，符合淋巴瘤复发，较前明显增多、增大（23mm）。

泽布替尼单药口服治疗：2021-11开始泽布替尼 160mg bid单药口服，服用药物1月以后自觉腹股沟肿物明显缩小。

疾病转归：患者持续服泽布替尼治疗中，2023-06全身CT示双侧髂血管旁、双侧腹股沟区多发淋巴结（10mm），较前明显缩小，考虑淋巴瘤复发治疗后改变。

图片1.png 图1. 2023-06全身CT

R2在FL中的应用

体外和体内实验均证实，来那度胺可增强利妥昔单抗的促进凋亡和ADCC或者NK细胞介导的ADCC作用，从而发挥抗肿瘤的协同作用。AUGMENT研究是国际、多中心、双盲、随机对照研究，旨在评估R2方案对于R/R FL或MZL的安全性和有效性。试验对照组是利妥昔单抗+安慰剂。该大型研究共入组358例患者，其中FL有295例，均为难治复发患者。主要的研究终点是PFS。结果显示，R2治疗组PFS是39.4个月，对照组只有13.8个月，R2组比R单药加安慰剂组提高了接近3倍的PFS，且有显著统计学意义。亚组分析显示，对于接受过利妥昔单抗治疗的R/R FL患者，R2方案能更加显著改善患者预后，所以这对于对利妥昔单抗耐药的患者可能也有效，但仍需进一步研究^[1]。RELEVANCE研究的试验组是R2方案，对照组是R-chemo（即R+化疗方案）。研究结果显示，R2方案疗效不差于R-chemo，而且其毒性，特别是骨髓抑制、血液学毒性明显更少，患者的生活质量得到显著改善。另外，来自于研究组织的继续观察发现，R2方案可使更多的患者获得微小残留病（MRD）转阴，而MRD转阴性的患者PFS会更长^[2]。因此，RELEVANCE研究具有突破性意义，R2方案对初治的患者同样有效，从近期、远期的疗效数据来看，完全不差于R+化疗，而且毒副反应小，能使更多的患者达到MRD阴性，而MRD转阴后PFS会更长。另一项II期临床研究探索了R2方案用于晚期FL或MZL患者的安全性和有效性。结果显示，46例FL患者，完全缓解（CR）率达87%，部分缓解（PR）率达11%，有效率98%，而且93%的患者在6个疗程内达到最佳缓解。中位PFS尚未达到，3年PFS率78.5%，3年OS率94.4%。安全性方面，大部分毒副反应为1～2级^[3]。总之，这几项研究均证实了R2方案是一个高效低毒的方案，而且简单方便。

ROSEWOOD研究——BTK抑制剂联合CD20方案治疗R/R FL

II期ROSEWOOD研究对比了泽布替尼+奥妥珠单抗联合方案（ZO）与奥妥珠单抗（O）单药在R/R FL患者中的疗效和安全性，于2017年11月到2021年6月间纳入217例患者，按照2：1的比例随机分配至ZO组（n = 145）和O组（n = 72）治疗。研究在主要分析时达到主要终点。ZO组独立中心审查（ICR）评估的ORR显著高于O组（69% vs 46%，风险差异为23%，P=0.001）。ZO组ICR评估的CR率也高于O组（39% vs 19%）。ZO组未达到ICR评估的中位DOR，O组为14.0个月。ZO组ICR评估的中位PFS显著长于O组（28.0个月 vs 10.4个月，HR=0.50，P<0.001）。安全性方面，ZO组毒性特征与每种药物已知的安全性特征一致。63%的ZO患者和48%的O患者报告了≥3级TEAE^[4]。

【学者智慧照耀前行】

专家点评

王华

副主任医师、硕士导师、临床肿瘤学博士

中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科
中国抗癌协会肿瘤与微生态专委会委员/青委副主委
中国人体健康科技促进会细胞治疗专委会常委
中国人体健康科技促进会浆细胞疾病专委会委员
广东省预防医学会血液肿瘤专委会常委
广东省医药教育协会血液病专委会常委
广州抗癌协会理事/肿瘤复发与转移专委会常委
研究方向：血液系统恶性肿瘤的精确诊断和个体化治疗
以第一或通讯作者在Leukemia、JHO、BJC、Oncologist、CMJ 等杂志发表SCI论文40余篇

主持国家自然基金、广东省自然基金等多个科研项目

王华教授：FL是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤，其预后不良的危险因素之一是24个月内疾病进展（POD24）。针对这例POD24的FL患者，BR方案仍然有较好的疗效。除此之外，针对这部分高危患者，应积极进行自体造血干细胞移植；未行干细胞移植者，可考虑R2维持治疗。来那度胺不耐受及PI3K抑制剂等药物不可及情况下，可以尝试BTK抑制剂。ROSEWOOD研究证实了BTK抑制剂泽布替尼与CD20单抗奥妥珠单抗联合治疗R/R FL具有改善生存结局的潜力。与奥妥珠单抗单药相比，泽布替尼联合奥妥珠单抗治疗的中位PFS提升了一倍，成为这类患者潜在的联合治疗选择。目前，正进行一项比较泽布替尼+奥妥珠单抗与来那度胺+利妥昔单抗治疗R/R FL患者的III期研究（MAHOGANY；NCT05100862），期待能为临床带来更多启示和循证医学证据。

参考文献

1. Leonard, John P., et al. Journal of clinical oncology 37.14 (2019): 1188.
2. Morschhauser, Franck, et al. Journal of Clinical Oncology 40.28 (2022): 3239.
3. Fowler, Nathan H., et al. The Lancet Oncology 15.12 (2014): 1311-1318.
4. Zinzani, Pier Luigi, et al. Journal of Clinical Oncology (2023): 10-1200.

往期回顾：

【百家讲坛智慧引领】——泽布替尼联合R-CHOP方案治疗Non-GCB伴结外受累DLBCL带来更高治疗缓解率

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli

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