1. Overcoming resistance to immunotherapy by targeting GPR84 in myeloid-derived suppressor cells
2. Immune Checkpoint Inhibitor, Nivolumab, Combined with Chemotherapy Improved the Survival of Unresectable Advanced and Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Real-World Experience
3. Evaluation of neoadjuvant immunotherapy and traditional neoadjuvant therapy for resectable esophageal cancer: a systematic review and single-arm and network meta-analysis
4. Clinical benefits of PD-1 inhibitors in specific subgroups of patients with advanced esophageal squamous cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis of phase 3 randomized clinical trials
5. Retrospective study of the combination of TP and PF regimens with or without immune checkpoint inhibitors for the first-line treatment of locally advanced or advanced esophageal squamous cell carcinoma
1. High Interobserver Variability among Pathologists Using Combined Positive Score to Evaluate PD-L1 Expression in Gastric, Gastroesophageal Junction and Esophageal Adenocarcinoma
2. PES1 reduces CD8+T cell infiltration and immunotherapy sensitivity via interrupting ILF3-IL15 complex in esophageal squamous cell carcinoma
3. Multi-omic features of oesophageal adenocarcinoma in patients treated with preoperative neoadjuvant therapy
4. Key Genetic Determinants Driving Esophageal Squamous Cell Carcinoma Initiation and Immune Evasion
5. Inflammatory biomarkers as predictors of immune activation to different irradiated sites and short-term efficacy in advanced squamous cell esophageal carcinoma received radioimmunotherapy
治疗
1. Overcoming resistance to immunotherapy by targeting GPR84 in myeloid-derived suppressor cells
通过靶向髓源性抑制细胞中的GPR84克服对免疫治疗的耐药性
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37105980/
Qin G,et al. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):164.
PMID：37105980
IF：38.104
在原位食管癌小鼠模型中发现髓源性抑制细胞 (MDSCs) 在肿瘤进展过程中逐渐聚集。尽管现已广泛探索MDSCs在促进肿瘤生长和抑制免疫反应中的作用，但目前临床上仍无靶向MDSCs的有效方法。MDSCs特异性标志物的缺乏是临床消除策略有限的原因。本研究发现GPR84只在MDSCs上过表达。且进一步发现，在临床样本和肿瘤小鼠模型中，GPR84在MDSCs中显著表达，可通过抑制溶酶体中PD-L1降解，驱动CD8T细胞上的免疫抑制。此外，研究发现G-CSF和GM-CSF通过STAT3/C/EBPβ信号通路诱导GPR84表达。GPR84MDSCs和PD-L1MDSCs在抗PD-1治疗抵抗的食管癌患者中高度累积，高GPR84特征风险被验证为抗PD-1治疗患者总生存期的负面因素。GPR84拮抗作用联合抗PD-1抗体可增强抗肿瘤反应。因此，靶向GPR84可增强抗PD-1在食管癌和其他恶性肿瘤中的疗效。这种联合疗法在临床上具有治疗肿瘤的潜力。
图. GPR84高风险抑制抗PD-1疗效。a-c 从GEO数据库或欧洲基因组-表型组档案中分别下载接受抗PD-1或PD-L1治疗的癌症患者的RNA-seq数据。根据GPR84特征，将癌症患者分为高危组和低危组，然后采用Kaplan-Meier分析比较总生存期。d收集接受联合化疗和抗PD-1治疗患者的外周血，检测MDSCs中GPR84和PD-L1的表达。e 抗PD-1治疗后有和无反应患者的影像学数据(PD：疾病进展；PR：部分缓解)。数据表示为平均值±SEM。*p < 0.05，***p < 0.001
图. GPR84拮抗作用联合抗PD-1治疗可增强抗肿瘤免疫。a给予抗PD-1或IgG的WT和GPR84-/-小鼠中4-NQO刺激产生的食管肿瘤的肉眼和显微镜标本。b通过Kaplan–Meier法分析给予抗PD-1或IgG的4-NQO激发WT和GPR84-/-小鼠的总生存期。c通过流式细胞术分析接受抗PD-1或IgG治疗的4-NQO 激发WT和GPR84-/-小鼠外周血和脾脏中CD3+CD8+T细胞和CD8+CD69+T细胞的百分比。d接受抗PD-1或IgG处理的4-NQO激发的WT 和GPR84-/-小鼠食管癌组织中CD8(绿色)表达的免疫荧光分析；DAPI(蓝色)、CD8(绿色)。e在LLC-细胞注射后第10-26天测量给予抗PD-1或IgG的WT和GPR84-/-小鼠的肿瘤体积。纯化 MDSCs 中ARG1、CYBB、iNOS、IL-10、NCF4和TGF-β2的相对表达量(f)和分别通过 qPCR 和流式细胞术分析给予抗PD-1或IgG的LLC细胞注射WT和GPR84-/-小鼠脾脏(g)和肿瘤组织(h)CD3+ CD8+ T细胞中IFN-γ、颗粒酶B和穿孔素的百分比。i热图描绘了给予抗PD-1或IgG治疗的WT和GPR84-/-小鼠中T细胞活化和功能相关分子的表达。j使用体内成像系统在抗PD-1和GPR84拮抗剂给药前后测量LLC-细胞-荧光素酶植入后第10天和第25天的肿瘤体积。k描述肿瘤体积与荧光强度函数关系的统计图。l抗PD-1和GPR84拮抗剂给药前后细胞植入后第10-25天异种移植瘤的测量。数据表示为平均值±SEM。*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001，****p < 0.0001
2. Immune Checkpoint Inhibitor, Nivolumab, Combined with Chemotherapy Improved the Survival of Unresectable Advanced and Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Real-World Experience
免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗联合化疗改善不可切除的晚期和转移性食管鳞状细胞癌的生存率：一项真实世界的经验
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37108474/
Kao MW,et al. Int J Mol Sci. 2023;24(8):7312.
PMID：37108474
IF：6.208
晚期食管鳞状细胞癌 (SCC) 患者在接受标准化疗时预后不良。食管癌中的程序性死亡配体1(PD-L1)表达与生存率低和分期晚相关。免疫检查点抑制剂，如PD-1抑制剂，在临床试验中显示出对晚期食管癌的疗效。我们分析了接受纳武利尤单抗联合化疗、双免治疗(纳武利尤单抗和伊匹木单抗)、化疗联合或不联合放疗的不可切除食管鳞状细胞癌患者的预后。与接受化疗联合或不联合放疗的患者相比，接受纳武利尤单抗联合化疗的患者具有更好的总缓解率(ORR)(72% vs 66.67%，p = 0.038)和更长的总生存期(OS)(中位OS：609天 vs 392天，p = 0.04)。在接受纳武利尤单抗联合化疗治疗的患者中，无论他们接受何种治疗线，治疗应答的持续时间都是相似的。根据临床指标，肝和远处淋巴结转移对整个队列和含免疫治疗方案队列的治疗应答分别表现出负向和正向的影响趋势。与化疗相比，纳武利尤单抗联合治疗具有更少的胃肠道和血液学不良反应。在此，本研究发现纳武利尤单抗联合化疗是不可切除食管鳞状细胞癌患者的更优选择。
图. 不同治疗组的生存情况。(A)不同组的总生存期(OS)。组1：接受纳武利尤单抗联合化疗治疗的患者；组2：接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的患者；组3：接受化疗+PF方案作为一线治疗的患者。(B)不同组的无进展生存期(PFS)。组1：接受纳武利尤单抗联合化疗治疗的患者；组2：接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的患者；组3：接受化疗+PF方案作为一线治疗的患者。
图. 接受含免疫治疗方案的患者的生存期和治疗缓解。(A) 接受含免疫治疗方案的患者的总生存期 (OS)。（B）接受免疫治疗方案的患者的无进展生存期 (PFS)。无论患者接受一线、二线还是三线纳武利尤单抗联合化疗，治疗缓解持续时间均相同。(C) 接受免疫治疗方案的患者的缓解率。
3. Evaluation of neoadjuvant immunotherapy and traditional neoadjuvant therapy for resectable esophageal cancer: a systematic review and single-arm and network meta-analysis
评估可切除食管癌的新辅助免疫治疗和传统新辅助治疗：一项系统评价、单臂、网状meta分析
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37251393/
Wang H,et al. Front Immunol. 2023;14:1170569.
PMID：37251393
IF：8.786
目的：本系统综述和荟萃分析旨在比较新辅助免疫化疗±放疗[NIC(R)T]与不联合免疫治疗的传统新辅助治疗[NC(R)T]的疗效。
背景：对于早期食管癌患者，建议先行NCRT，而后进行手术切除。然而，在新辅助治疗后行根治性手术时，在术前新辅助治疗的基础上加用免疫治疗是否会改善患者预后尚不确定。
方法：研究检索了PubMed、Web of Science、Embase和Cochrane Central数据库以及国际会议摘要。结局包括R0切除、病理学完全缓解(pCR)、主要病理学缓解(mPR)、总生存期(OS)和无病生存(DFS)率。
结果：研究纳入2019年至2022年间发表的86项研究中的5,034例患者数据。发现NICRT和NCRT在pCR或mPR率方面无显著差异。两者均优于NICT，其中NCT缓解率最低。新辅助免疫治疗在1年OS和DFS方面较传统新辅助治疗有明显优势，其中NICT疗效优于所有其他3种治疗。4种新辅助治疗在R0切除率方面的差异均无统计学意义。
结论：4种新辅助治疗方式中，NICRT和NCRT的pCR和mPR率最高。4种治疗的R0切除率差异均无统计学意义。在新辅助治疗的基础上联合使用免疫治疗可改善1年OS和DFS，与其他三种方式相比，NICT的比率最高。
图.比较4种新辅助治疗之间的风险比(RR)和95%置信区间(CI)
图. 传统新辅助治疗（左）和新辅助免疫治疗（右）的森林图
注：目前免疫治疗尚未在中国大陆获批食管癌新辅助适应症。
4. Clinical benefits of PD-1 inhibitors in specific subgroups of patients with advanced esophageal squamous cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis of phase 3 randomized clinical trials
PD-1抑制剂治疗晚期食管鳞状细胞癌特定亚组患者的临床获益：一项3期随机临床试验的系统评价和荟萃分析
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37205107/
Lu Y,et al. Front Immunol. 2023;14:1171671.
PMID：37205107
IF：8.786
目的：近年来，多项临床试验表明，程序性死亡受体 1(PD-1) 抑制剂可为食管鳞状细胞癌(ESCC)患者提供显著的生存获益。研究进行了一项荟萃分析，以探索基于PD-1抑制剂的治疗在晚期ESCC特定亚组患者中的抗肿瘤疗效。
方法：研究从PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library数据库和会议摘要中检索了符合条件的试验。提取与生存结局相关的指标。计算总生存期 (OS)、无进展生存期 (PFS) 、缓解持续时间 (DOR) 的合并风险比 (HR) 和客观缓解率 (ORR) 的合并比值比 (OR)，以评价基于PD-1抑制剂的治疗在 ESCC 中的疗效。提取关于治疗线数、治疗方案、程序性死亡配体1(PD-L1)状态、基线人口统计学和疾病特征的数据。在 ESCC 患者的特定人群中进行了亚组分析。采用Cochrane偏倚风险工具和敏感性分析评估meta分析的质量。
结果：本荟萃分析纳入了11项3期随机对照试验 (RCT)，包含6267例 ESCC 患者。与标准化疗相比，基于PD-1抑制剂的治疗在所有人群、一线治疗组、二线治疗组、免疫治疗组和免疫化疗治疗组中提供了OS、PFS、ORR和 DOR 方面的获益。尽管在二线治疗和单独免疫治疗中观察到PFS获益有限，但基于PD-1抑制剂的治疗仍降低了疾病进展或死亡的风险。PD-L1高表达患者的OS获益优于PD-L1低表达患者。在所有预先指定的临床亚组中，与标准化疗相比，基于PD-1抑制剂治疗的OS HR更优。
结论：与标准化疗相比，基于PD-1抑制剂的治疗方案治疗ESCC患者表现出有临床意义的获益。PD-L1高表达患者的生存获益优于PD-L1低表达患者，提示PD-L1表达水平可作为PD-1抑制剂治疗生存获益的预测指标。根据预先设定的临床特征亚组分析，基于PD-1抑制剂的治疗方案在降低死亡风险方面提供了一致的获益。
图. 按治疗线数显示的亚组分析森林图，比较接受基于PD-1抑制剂的治疗 vs 化疗患者的总生存期(A)、无进展生存期(B)、客观缓解率(C)和缓解持续时间(D)
图. PD-L1 TPS(A) 和 PD-L1 CPS(C) 亚组分析的总生存期森林图。通过 PD-L1 TPS(B) 和 PD-L1 CPS(D) 在一线治疗、二线治疗、免疫治疗和免疫化疗中的亚组分析，发现基于PD-1抑制剂治疗的患者死亡风险降低
TP和PF方案±免疫检查点抑制剂一线治疗局部晚期或晚期食管鳞状细胞癌的回顾性研究
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37188111/
Zhang Z,et al. Ther Adv Med Oncol. 2023;15:17588359231169981.
PMID：37188111
IF：5.485
目的：评估顺铂+紫杉醇(TP)和顺铂+氟尿嘧啶(PF)方案±免疫检查点抑制剂(ICI)一线治疗晚期食管鳞状细胞癌(ESCC)的疗效和安全性差异以及预后因素。
方法：研究纳入2019年至2021年间入院治疗的晚期ESCC患者的病历。基于一线治疗方案，分为化疗+ICIs组(n = 243)和单纯化疗组(n = 171)，其中，TP+ICIs组119例(49%) ，PF+ICIs组124例(51%)；单纯TP组83例(48.5%)，单纯PF组88例(51.5%)。研究分析并比较了4个亚组的疗效、安全性或对毒性的反应和预后相关因素。
结果：TP+ICIs组的总客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为42.1%(50/119)和97.5%(116/119)，分别比PF+ICIs组高6.6%和7.2%。TP+ICIs组患者总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)高于PF+ICIs组[风险比(HR)=1.702，95%置信区间(CI)：0.767-1.499，p=0.0167和HR=1.158，95%CI：0.828-1.619，p=0.0055]。单纯TP组ORR和DCR分别为15.7%(13/83)和85.5%(71/83)，显著高于单纯PF组[13.6%(12/88)和72.2%(64/88)] (p < 0.05)，TP方案化疗组的患者OS和PFS也优于PF方案化疗组的患者（HR=1.173，95%CI：0.748-1.839，p=0.0014；HR= 0.1.245，95%CI：0.711-2.183，p=0.0061）。此外，TP和PF联合ICIs后，患者的OS高于单独化疗组（HR = 0.526，95%CI：0.348-0.796，p = 0.0023和HR = 0.781，95%CI：0.491-1.244，p < 0.001）。回归分析显示，中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、CONUT评分和系统免疫炎症指数(SII)是免疫治疗疗效的独立预后因素(p < 0.05)。试验组和对照组治疗相关不良事件(TRAE)总发生率分别为79.4%(193/243)和60.8%(104/171)，TP+ICIs(80.6%)和PF+ICIs(78.2%)(61.4%)与PF组(60.2%)的TRAE发生率无统计学差异(p > 0.05)。总体而言，试验组21.0%(51/243)的患者出现免疫相关不良事件(irAE)，所有不良反应在药物治疗后均可耐受或缓解，不影响随访。
结论：不论联合或不联合ICIs，TP方案与更好PFS和OS相关。此外，研究发现高CONUT评分、高NLR 比值和高SII与联合免疫治疗的不良预后相关。
图. 晚期ESCC患者的PFS和OS曲线，无论其是否接受ICIs治疗
图.接受ICIs治疗的食管癌患者的PFS和OS曲线
预后和疗效预测
1. High Interobserver Variability among Pathologists Using Combined Positive Score to Evaluate PD-L1 Expression in Gastric, Gastroesophageal Junction and Esophageal Adenocarcinoma
病理学家使用联合阳性评分评估胃、胃食管交界处和食管腺癌中PD-L1表达的高度变异性
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36925069/
Robert ME, et.al. Mod Pathol. 2023 Mar 14:100154.
PMID：36925069
IF：8.209
摘要：病理学家需要可靠的、可重复的方法来报告肿瘤细胞(TC)和免疫细胞(IC)上的程序性死亡配体1 (PD-L1)的表达，从而指导与检查点抑制剂治疗相关的决策。本国际性研究比较了病理学家在标准化条件下使用联合阳性评分(CPS)评估胃/胃食管交界部/食管腺癌患者样本PD-L1表达的一致性。使用 PD-L1 IHC 28-8 和 22C3(Agilent) pharmDx 免疫组化法，在单个实验室对100份腺癌治疗前活检组织的切片进行染色。 在2小时训练前后，由12名病理学家对这些活检组织的基线扫描的全切片图像进行PD-L1 CPS评估。此外，病理学家在100份活检样本中的35份单个组织片段中确定了PD-L1阳性TC、IC和总活TC。使用组内相关系数(ICC)评估病理学家之间的评分一致性。对于100份活检样本，CPS观察者间差异性很高，病理学家在培训前(范围0.45至0.55)和培训后(范围0.56至0.57)的两次检测结果具有较好的一致性。对于35份单次活检样本，存活TC总数(ICC 0.09)、PD-L1阳性IC数(ICC 0.19)、PD-L1阳性TC数(ICC 0.54)和计算CPS(ICC 0.14)的一致性较差，而计算TC评分(阳性TC/总TC)的一致性较好(ICC 0.82)。对病理学家间一致性最差的样本进行回顾性组织学审查显示：(1)阳性染色的基质细胞的识别不明确，(2)染色强度微弱或多变，(3)难以区分膜性和胞质型肿瘤染色，以及(4)烧灼和挤压伪影，这些可能是混杂因素。这些结果表明，在胃/胃食管交界癌活检中使用CPS方法时，需要客观技术标准化PD-L1表达解读，以准确识别最可能从免疫检查点抑制剂治疗获益的患者。
图. 在胃肠道特异性CPS培训后，12名病理学家报告的CPS数据
表. 病理学家对35份活检片段中包含CPS元素的观察者间一致性 (仅用28-8法染色)
2. PES1 reduces CD8+T cell infiltration and immunotherapy sensitivity via interrupting ILF3-IL15 complex in esophageal squamous cell carcinoma
PES1通过干扰ILF3-IL15复合物来减少食管鳞状细胞癌CD8+T细胞浸润，降低免疫治疗敏感性
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36959575/
Ma N, et al. J Biomed Sci. 2023 Mar 23;30(1):20.
PMID：36959575
IF: 12.771
背景：虽然免疫检查点阻断(ICB)疗法为特定癌种患者带来了生存获益，但大多数癌症患者仍然ICB难治，这很大程度上归因于免疫抑制性肿瘤微环境。因此，迫切需要研究调控肿瘤微环境的关键分子和信号通路。
方法：综合分析了多个食管鳞状细胞癌(ESCC)的数据库，筛选与CD8+T细胞浸润相关的候选基因。通过qRT-PCR、蛋白质印迹和免疫组化检测临床ESCC样本中pescadillo核糖体生物发生因子1(PES1)的表达。通过RNA测序和质谱分析，然后进行免疫沉淀和邻近连接技术测定，研究PES1的机制。使用ESCC细胞和小鼠模型全面研究PES1在ESCC中的临床和治疗意义。
结果：PES1在ESCC患者中显著上调，与不良预后相关。通过皮下接种ESCC细胞建立小鼠模型，敲低PES1可降低ESCC细胞在体内外的生长，并增强ICB治疗疗效，。RNA测序和质谱分析法表明PES1表达与IL15呈负相关，ILF3是PES1相关蛋白之一。已知ILF3与IL15 mRNA相互作用并稳定IL15 mRNA从而增加IL15蛋白质水平。本研究数据进一步表明，PES1干扰ILF3和IL15 mRNA之间的相互作用，并削弱ILF3介导的IL15 mRNA的稳定性，最终降低IL15的蛋白水平。有趣的是，通过敲低PES1增强的ICB治疗的抑制作用被敲低IL15显著拮抗，IL15抑制ESCC中肿瘤浸润的CD8+T细胞。最后，在10例接受ICB新辅助治疗的局部晚期ESCC患者中证实了PES1、IL15与CD8+T细胞浸润之间的关系，表明ICB治疗对PES1低表达的患者更有效。
结论：总而言之，本研究结果为PES1的生物学功能和临床意义提供了新的见解，并表明PES1的高表达可以抑制ILF3-IL15轴介导的免疫监视，并通过抑制肿瘤浸润的CD8+T细胞来增强对ICB的耐药性。
图. PES1通过减弱IL15的表达抑制 T 细胞浸润
A. 指定组皮下肿瘤代表性图像；B. 指定组的肿瘤生长曲线；C. 指定组的肿瘤重量(n=6只小鼠/组)；D. HE和IHC检查肿瘤面积，检测CD3，CD8和GZMB的表达。比例尺=100μm；E. 定量检测CD3+T细胞；F. 定量检测CD8+T细胞；G. 定量检测GZMB+CD8+T细胞。数据表示为平均值±SD，通过 t 检验进行统计分析：*p < 0.05；**p < 0.01；***p < 0.001；****p < 0.0001
图. 敲低PES1使癌细胞对抗PD1治疗敏感
A. 指定组皮下肿瘤代表性图像；B. AKR荷瘤小鼠肿瘤体积随时间的变化；C. AKR荷瘤小鼠肿瘤重量(n=4只小鼠/组)。*p < 0.05。；D. HE和IHC检查肿瘤区域并检测CD3，CD8和GZMB的表达；E. 定量检测CD3+T细胞；F. 定量检测CD8+T细胞；G. 定量检测GZMB+CD8+T细胞。数据表示为平均值±SD，通过 t 检验进行统计分析：*p < 0.05；**p < 0.01；***p < 0.001；****p < 0.0001
图. PES1调控CD8+T细胞浸润的示意图
PES1通过破坏ILF3和IL15 mRNA之间的相互作用抑制CD8+T CTL浸润，进而导致肿瘤进展，抑制抗肿瘤免疫反应
3. Multi-omic features of oesophageal adenocarcinoma in patients treated with preoperative neoadjuvant therapy
术前新辅助治疗食管腺癌患者的多组学特征
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37258531/
M Naeini M,et al. Nat Commun. 2023;14(1):3155.
PMID：37258531
IF：17.694
摘要：食管腺癌是一种预后较差的癌症，且支持治疗应答的分子特征仍不清楚。研究分析了115例食管腺癌患者的全基因组、转录组和甲基化数据，这些患者主要来自一项在研究方案中预先设定了探索性分析的II期临床试验DOCTOR（澳大利亚新西兰临床试验注册-ACTRN12609000665235）。本研究报道了与总生存期较差相关的基因组特征，如APOBEC突变和RS3样重排特征。研究还发现正电子发射计算机断层扫描无应答者的亚克隆基因组拷贝数改变更多。将患者根据转录组学分析分为与生存率相关的4个免疫簇。免疫抑制簇与较差的存活率相关，富集髓源性细胞，并具有上皮间质转化特征。免疫热簇与更好的存活率相关，富集淋巴细胞、髓源性细胞和包括CCL5、CD8A和 NKG7的免疫特征。免疫簇突显了可能对免疫治疗有应答的患者，从而可能指导未来的临床试验
图. 免疫微环境可预测患者结局和未来精准免疫治疗的候选者
图. 基于肿瘤微环境提出的食管腺癌免疫簇
4. Key Genetic Determinants Driving Esophageal Squamous Cell Carcinoma Initiation and Immune Evasion
驱动食管鳞状细胞癌启动和免疫逃逸的关键遗传决定因素
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37257519/
Ko KP, et al. Gastroenterology. 2023;S0016-5085(23)00803-X.
PMID：37257519
IF：33.883
背景和目的：尽管最近在识别食管鳞状细胞癌(ESCC)的异常遗传和表观遗传改变方面取得了进展，但ESCC启动的机制仍不清楚。
方法：利用基于CRISPR/Cas 9的基因消融，研究靶向9个鼠食管类器官(EOs)中的基因（TP53、CDKN2A、NOTCH1、NOTCH3、KMT2D、KMT2C、FAT1、FAT4和AJUBA）。通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析类器官的转录组表型和类器官释放的趋化因子。通过同种异体移植监测类器官的致瘤性和免疫逃避。分析人类ESCC scRNA-seq数据集，对患者进行分类，找到与类器官模型和免疫逃逸相关的亚群。
结果：研究建立了32个基因工程EOs，并确定了驱动ESCC启动的关键遗传决定因素。单细胞转录组学分析发现Trp53、Cdkn2a和Notch1(PCN)三基因敲除(KO)可通过产生细胞谱系异质性和高细胞可塑性诱导ESCC的肿瘤特征。PCN KO还通过CCL2-CCR2轴产生富含耗竭T细胞和M2巨噬细胞的免疫抑制微环境。在机制上，CDKN2A失活通过NF-κB反式激活CCL2。此外，通过比较单细胞转录组学分析对ESCC患者进行分层，并确定概括PCN型ESCC特征的特定亚型，包括CCL2和CD274/PD-L1的高表达。
结论：本研究揭示了TP53、CDKN2A和NOTCH1的缺失诱导食管肿瘤的形成和ESCC免疫逃逸的启动，并提出CCL2阻断可作为靶向PCN型ESCC的可行选择。
图.CCL2-CCR2诱导的ESCC发展过程中的免疫逃逸
图. ESCC患者的分类和PCN相关性
5. Inflammatory biomarkers as predictors of immune activation to different irradiated sites and short-term efficacy in advanced squamous cell esophageal carcinoma received radioimmunotherapy
炎症生物标志物作为晚期鳞状细胞食管癌不同放疗部位的免疫激活和接受放射免疫治疗的短期疗效的预测因子
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37257519/
Li M, et al. Front Oncol. 2023;13:1117648.
PMID：37234974
IF：5.738
目的：本研究旨在比较接受放疗(RT)和免疫治疗的晚期鳞状细胞食管癌(ESCC)患者不同放疗部位的免疫激活，并确定其潜在的短期疗效预后因素。
患者和方法：研究记录了121例接受过放疗和免疫治疗的晚期ESCC患者，在三个时间点（放疗前、放疗中和放疗后）的临床特征、血细胞计数和衍生的血液指数比值，包括中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、淋巴细胞与单核细胞比值(LMR)、血小板与淋巴细胞比值(PLR)和全身免疫炎症指数(SII)。采用卡方检验及单因素和多因素logistic回归分析计算炎症生物标志物 (IBs)、照射部位和短期疗效之间的关系。
结果：Delta-IBs =(medio-IBs - pre-IBs) ÷ pre-IBs。脑放疗患者的中位delta-LMR和中位delta-ALC最高，而中位delta-SII最低。在RT后3个月内或直至下一线治疗开始可观察到治疗反应，疾病控制率(DCR)为75.2%。delta-NLR和delta-SII的受试者工作特征曲线下面积(AUCs)分别为0.723(p = 0.001)和0.725(p < 0.001)。多因素logistic回归分析显示，免疫治疗的治疗线数（比值比[OR]，4.852；95%置信区间[CI]，1.595-14.759；p = 0.005）和delta-SII(OR，5.252；95%CI，1.048-26.320；p = 0.044)是短期疗效的独立指标。
结论：本研究发现脑部放疗比颅外器官放疗具有更强的免疫激活作用。研究还发现，早期免疫治疗联合RT及RT期间SII降低可能对晚期ESCC产生更好的短期疗效。
图. 三种炎症生物标志物(IBs)在不同照射部位之间的统计学差异
图.短期疗效的delta-NLR(A)、delta-LMR(B)、delta-PLR(C)和delta-SII(D)的受试者工作特征(ROC)曲线
审批编号：MI-PD1-4997-CN
过期日期：5/31/2024
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