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【金讲堂】持久显效，替雷利珠单抗联合GEMOX化疗及仑伐替尼一线治疗IVB期肝内胆管癌实现强力缩瘤，目前患者PFS已达14个月

2023年09月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

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肝内胆管癌是人类第二常见的肝脏恶性肿瘤，其发病率仅次于肝细胞癌^[1]。外科手术是肝内胆管癌患者首选的有治愈机会的治疗方法，但肝内胆管癌起病隐匿、侵袭性高、恶性程度高，多数患者确诊时已失去手术机会^[1]。对于无法手术的晚期肝内胆管癌，在MDT模式下优化组合多种治疗手段是改善患者生存预后的关键^[2]。其中，以免疫检查点抑制剂为基础的联合化疗和（或）靶向治疗已经在胆道系统恶性肿瘤治疗中显现良好的效果，是未来晚期胆道系统恶性肿瘤治疗的方向^[3]。本期由宁波市医疗中心李惠利医院东部院区朱宏达医生为大家分享并解读一则病例，该病例为“替雷利珠单抗+GEMOX化疗+仑伐替尼”一线治疗IVB期肝内胆管癌的真实案例，经治疗患者肿瘤明显缩小，目前（截至2023-07）患者无进展生存期(PFS)已达14个月。

点评专家

房炯泽

宁波市医疗惠利医院东部院区

肝胆胰外科主任医师医学博士宁波大学医学院硕士生导师

宁波市领军和拔尖人才
宁波市卫生健康“1112工程”青年技术骨干
浙江省抗癌协会肿瘤消融专委会委员
宁波市医学会肿瘤学分会委员
中国普通外科杂志中青年编委

分享专家

朱宏达

宁波市医疗惠利医院东部院区

肝胆胰外科硕士研究生

毕业于上海交通大学医学院
2015年就职于宁波市医疗中心李惠利医院
省事共建重点学科重要成员，参与省市课题3项
从事肝胆胰外科诊疗近8年，擅长胆囊、胆管结石，肝脏良恶性肿瘤，胰腺良恶性肿瘤的诊断和治疗，对肝移植及移植后管理有丰富经验

病例详情

01基本情况

患者男性，77岁。

主诉：腹痛1月余。

现病史：患者1月余前无明显诱因下出现脐周阵发性疼痛，不剧可忍，饱腹后明显，无恶心呕吐，无腹痛腹泻，无皮肤眼白发黄，无力消瘦，无发热寒战，至当地医院就诊，行全腹部CT平扫+增强示：1、肝多发结节，腹腔结节、腹腔积液，考虑转移性；2、胃壁增厚；3、后腹膜及右侧腹股沟淋巴结肿大；4、双肾小囊肿。今为求进一步手术治疗来我院，门诊拟“肝内多发占位”收住入院。

既往史：患有“高血压”2年余，规律服用“氯沙坦钾氢氯噻嗪片 1# qd”，“拉西地平分散片 1# qd”，自诉血压控制良好。

体格检查：无特殊。

02辅助检查

基线（2022-04）实验室检查：

血常规：白细胞：5.6×10⁹/L，血红蛋白122g/L。
凝血酶原时间11.7s。
肝功能：白蛋白：40.5g/L，丙氨酸氨基转移酶：22U/L，天门冬氨酸氨基转移酶：15U/L，总胆红素：16.9μmol/L，直接胆红素：3.6μmol/L。
肿瘤标志物：AFP：2.3μg/L，CA19-9：1284.5IU/mL，CEA：0.6μg/L。
2022-04-27上腹部增强MRI示：上腹部增强MRI：肝内多发占位，腹膜及腹腔多发结节，考虑转移性，请结合临床。

图片1.png 2022-04-27上腹部增强MRI影像

03临床诊断

肝内胆管细胞癌伴肝内、腹腔多发转移（IVB期）。

04治疗经过

患者入院后完善相关检查，排除禁忌后于2022-04-29行“腹腔镜腹壁结节活检术”，经过顺利，术中见腹腔内中等量腹水，色清，大网膜、盆底、腹壁可见多发转移结节，切取部分送快速病理切片提示：（腹壁结节）纤维组织内可见异型上皮样组织，部分呈腺管样，考虑癌累及。

图片2.png 病理报告

经多学科会诊（MDT）讨论，认为患者诊断“肝内胆管细胞癌伴肝内、腹腔多发转移（IVB期）”明确，不宜手术切除，可予实施“化疗+免疫治疗+靶向药物”的非手术治疗方案来尽可能改善患者生存。

于2022-05-06启动化疗，选择GEMOX方案，具体用药为：吉西他滨1000mg/m²，ivgtt（D1+D8）Q3W+奥沙利铂100mg/m²，ivgtt（D1）Q3W。
于2022-05-07启动免疫治疗，具体用药为：替雷利珠单抗注射液200mg，ivgtt（d1） Q3W。
于2022-05-10启动靶向治疗，具体用药为：仑伐替尼8mg po qd。

分别于2022-10-31、2023-02-21复查上腹部MRI，结果显示：胆管细胞癌伴肝内、腹腔及腹膜多发转移化疗后复查，肝门部胆管壁略增厚，较治疗前（2022-04-27）明显缩小；肝内转移瘤亦显著缩小；肝门部、腹膜后淋巴结缩小；腹腔及腹膜转移灶部分消失、大部分缩小明显。

图片3.png 治疗前（2022-04-27）与治疗5个月后（2022-10-31）、治疗9个月后（2023-02-21）上腹部MRI影像对比，见肿瘤明显缩小

经治疗，患者CA19-9水平呈断崖式下降，然后一直维持在低水平。

图片4.png 患者CA19-9水平变化趋势图

疗效评估：“替雷利珠单抗+GEMOX化疗+仑伐替尼”一线治疗IVB期肝内胆管癌实现强力缩瘤，目前（截至2023-07）患者PFS已达14个月。
不良反应：整个治疗期间未出现任何治疗相关的严重不良事件，患者总体耐受度良好。

病例总结

肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是原发性肝癌的一种类型（占比约10%~15%^[2^]），在我国相对高发且发病率近年来呈现上升趋势^[4]。由于ICC发病隐匿、进展快，多数患者就诊时已处于中晚期，失去了根治性手术机会，导致患者预后不佳^[2]。近些年来，ICC的非手术治疗取得了较大进展，尤其是以靶向治疗和免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗的迅速发展，有望为中晚期ICC患者提供更有效的治疗^[1]。《原发性肝癌诊疗指南之肝内胆管癌诊疗中国专家共识（2022版）》已明确指出，对于体能状况良好的患者，在化疗基础上序贯免疫、靶向药物治疗的三联方案有效率较高、临床真实世界证据较强，建议酌情选择^[2]。此外，在化疗方案的选择上，吉西他滨联合铂类双联疗法是国内外指南广泛推荐的一线系统化疗方案^[1]。基于以上证据，对于本例IVB期ICC患者，经MDT讨论，认为手术治疗恐怕难以真正获益，遂决定采取在“GEMOX化疗+免疫治疗+靶向药物”的三联方案。

替雷利珠单抗在局部晚期或转移性胆道系统恶性肿瘤治疗中取得了令人欣喜的成绩。比如，一项采用GEMOX联合多纳非尼和替雷利珠单抗一线治疗局部晚期或转移性胆道系统恶性肿瘤的前瞻性单中心探索性研究表明：患者的6个月总生存期(OS)率高达90.9%，转化治疗成功率约23.1%；且整个研究期间，未观察到5级治疗相关不良事件（TRAE）和非预期不良事件^[5]。另一项采用替雷利珠单抗联合仑伐替尼和GEMOX治疗潜在可切除的局部晚期胆道系统恶性肿瘤的单臂、开放标签、II期研究结果显示：患者客观缓解率(ORR)可达56%，转化治疗成功率高达84%，约52%的患者实现了R0切除，其中1例(4%)患者达到病理完全缓解（pCR），且所有患者术后均未发生严重并发症^[6]。以上研究数据彰显了替雷利珠单抗在中晚期胆道系统恶性肿瘤治疗中的重要价值，替雷利珠单抗联合GEMO化疗及靶向药物治疗的缩瘤效果明显，且安全性较为可靠。

基于上述研究证据和相关指南共识推荐，本例IVB期ICC患者在 MDT 团队的指导下，在GEMO化疗基础上，给予替雷利珠单抗进行免疫治疗以及仑伐替尼行靶向药物治疗，经治疗，患者缩瘤效果明显，目前患者PFS已达14个月。治疗期间患者未发生任何严重不良反应，表明替雷利珠单抗长期用于晚期ICC患者是安全可靠的。本例患者的治疗策略对晚期ICC的一线系统治疗具有一定的借鉴意义，希望替雷利珠单抗能够在系统治疗中为晚期ICC患者进一步延长生存期带来新希望。

参考文献

[1]喻彦熹, 吴忠均, 唐伟,等. 肝内胆管癌国际临床实践指南和共识的诊疗建议比较[J]. 中华外科杂志, 2023, 61(4):297-304.

[2]中国抗癌协会肝癌专业委员会胆管癌协作组. 原发性肝癌诊疗指南之肝内胆管癌诊疗中国专家共识（2022版）[J]. 中华消化外科杂志,2022,21(10):1269-1301.

[3]施国明, 裴晏梓, 陆品相, 等. 胆道系统恶性肿瘤免疫检查点抑制剂治疗[J].临床肝胆病杂志, 2022, 38(5):998-1001.

[4]赵海涛, 杨旭. 肝内胆管癌转化治疗[J]. 中国实用外科杂志, 2020, 40(6):732-737.

[5]Wang L, Zhang N, Wang Y, et al. Safety and efficacy of GEMOX plus donafenib and tislelizumab as first-line therapy for advanced epithelial malignant biliary tract cancer. Cancer Med. 2023;12(11):12263-12271.

[6]Huikai Li, et al. A single-arm, open-label, Phase II study of tislelizumab combined with lenvatinib and GEMOX regimen for conversion therapy of potentially resectable locally advanced biliary tract cancers.2022 ESMO 65P.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-小编