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非小细胞肺癌：PD-1/PD-L1抑制剂及其生物标记物临床试验结果

2016年07月05日

编译：钠镁

来源：肿瘤资讯

PD-1/PD-L1检查点抑制剂为NSCLC治疗开创了新纪元。这些基于抗体的抑制剂可直接结合到PD-1蛋白及其配体PD-L1上，因此可抑制PD-1通路的活化--一个通常被肿瘤所利用的，可减弱T细胞介导的肿瘤细胞杀伤的机制。最近发表的随机化数据已证实两种PD-1抑制剂nivolumab（Opdivo；施贵宝公司）和pembrolizumab（Keytruda；默克公司）可用于晚期NSCLC的治疗。然而二者的ORR在未经选择的患者中均较低，因此需要能提示获益的预测性生物标志物。在NSCLC中PD-1/PD-L1抑制剂的临床发展中，PD-L1为生物标志物。

确立PD-L1的表达作为预测性生物标志物的最初的努力产生了多种结果。PD-L1表达的升高明确地预示着从PD-1/PD-L1抑制剂中获益的可能性增加，尽管少数PD-L1阴性患者也会从这些药物中获益。（图1）

Nivolumab是一种人类IgG4单克隆抗体，用于初始治疗基于铂类化疗后晚期NSCLC的鳞癌与非鳞癌的治疗。通过2个临床试验被获批：晚期NSCLC化疗后的非鳞癌（Checkmate057）、鳞癌（Checkmate017），2个研究均检测到了PD-L1的表达，得出PD-L1阳性cut-off值为≥1%、≥5%及≥10%。

Pembrolizumab是一种人源化IgG4单克隆抗PD-1抗体，已获批用于初始化疗后疾病进展的PD-L1阳性晚期NSCLC的治疗。

Atezolizumab，是尚需研究的人类Fc优化单克隆抗PD-L1抗体，最近在晚期NSCLC的治疗中被评估。

其它探索中的药物

durvalumab，人类IgG1单克隆抗PD-L1抗体I期晚期NSCLC研究的预试验结果显示：在58名患者中ORR：16%。

PD-L1阳性率25%作为定义的基线

-PD-L1阳性者ORR：25%（5/20）

-PD-L1阴性者ORR：3%（1/29）

avelumab，IB期晚期NSCLC试验结果，ORR整体13.6%。PD-L1表达＞25%时，ORR：22.7%，一项注册研究正在进行。

PD-L1作为治疗效果的预测性生物标志物

多个PD-L1表达的cutoff值已在很多研究中被评估，PD-L1表达与对PD-1/PD-L1抑制剂的反应之间的关系较复杂。一个整体的趋势是，增加PD-L1表达可增加对PD-1/PD-L1抑制剂的反应，虽然这一关联的有力性不确定（图1）。作为预测性生物标志物，PD-L1的表达受多种因素影响：

1.为检测PD-L1而使用的多种方法和抗体无标准化的框架

2.同一病人存在高度PD-L1表达异质性

3.对整个时期化疗和放疗的PD-L1反应的动态性可能会与相关的治疗反应混淆

与使用的方法、肿瘤表达异质性相关的技术的挑战，及PD-L1表达的动态改变可能均会影响在PD-L1阴性肿瘤中观察到的对PD-1/PD-L1抑制剂的影像学和临床反应（图2）。目前，被任何单一方法测定的PD-L1表达不足以排除PD-L1阴性患者的获益。

免疫治疗中涉及的预测性生物标志物

PD-1/PD-L1抑制剂I期试验发现在不同癌种中，对治疗有反应者拥有更高的突变负担。在黑色素瘤中，发现更高的非同义突变负担与CTLA-4抑制剂治疗相关。同样，在晚期NSCLC中，非同义突变与对pembrolizumab的治疗反应相关，可造成ORR的改变，特异性的基因突变等。

其它有力的PD-1/PD-L1抑制剂的预测性生物标志物有以下因素已被临床研究认定，包括吸烟史、癌基因状态、肿瘤史。在晚期NSCLC中，Keynote-001研究关于pembrolizumab的子分析提示：

EGFR突变患者（7.8%；95%CI，2.9%-16.2%）中ORR低于野生型（21.5%；95%CI，17.8%-25.6%）患者。KRAS突变型和野生型患者中不存在该差异。nivolumab与多西紫杉醇比较，EGFR野生型中HR改善，而突变型中无改变。

然而，值得注意的是，这些发现产生于PD-L1阴性患者中，而肿瘤PD-L1高表达仍然可以提示更高的pembrolizumab获益而与突变状态无关。

基于一项在黑色素瘤中nivolumab与ipilimumab的联合应用的随机试验结果，PD-1和CTLA4阻滞联合是特别有效的。同样，多个关于PD-1和CTLA4抑制剂的联合的研究也在晚期NSCLC中开展，发现了良好的治疗效果及较低的毒性。在晚期NSCLC中durvalumab联合tremelimumab提示特别令人兴奋的在全部61名患者中的ORR为26%，在PD-L1阴性患者中ORR为30%。

合理使用PD-1/PD-L1抑制剂及生物标志物，需要权衡以下方面：

1、临床评价和风险-获益评估

2、基因突变情况，如EGFR突变

3、个体化精准医疗，考虑患者的肿瘤负担

4、缺乏标准的PD-L1测量参数

总结

PD-1/PD-L1抑制剂为晚期NSCLC免疫治疗带来希望。但是由于其缺少可定义的生物标志物，介于免疫治疗毒性和临床获益率低的考虑，用药的选择具有挑战。用组织PD-L1表达来筛选患者做治疗，情况是比较复杂的，需要进一步研究免疫检查点蛋白表达、基因特征、新抗原模型及T细胞相关反应等，以更好地理解药物机制，预测治疗反应。标准化的可测量的PD-L1表达作为预测性生物标志物，可用于临床以优化新药的使用。

责任编辑：Lilith

参考文献

l. doi:10.1001/jamaoncol.2016.0639