肺癌领域学术盛会世界肺癌大会（WCLC）即将于2023年9月9日~12日在新加坡召开，8月16日，WCLC官网公布了研究摘要。本期【肿瘤资讯】小编带您抢先一览WCLC小型口头报告专题“Prognostic and Predictive Biomarkers in NSCLC”，关注该领域有哪些新的见解。
附壁样生长模式和浸润模式诊断标准的对于鉴别浸润性癌和AIS、MIA的临床价值
讲者：上海市肺科医院 H. Xie 教授
标题：The Value of Lepidic and Invasion Pattern NEW Diagnostic Criteria for the Differential Diagnosis of in AIS, MIA from Invasive Adenocarcinoma
研究介绍
在一些病例中，附壁样生长模式和浸润模式的诊断一直存在争议。其中一个更重要的影响是原位腺癌（AIS）、微小浸润性腺癌（MIA）与浸润性腺癌的鉴别诊断，因为即使是附壁样生长模式和浸润模式诊断上的微小差异也会对最终诊断产生巨大影响。由于AIS和MIA的预后完全良好，因此准确诊断对患者的预后预期有很大影响。2022年，IASLC病理学委员会浸润工作组提出了自己的新方法，以解决有争议的附壁样生长模式和浸润模式的区分问题。我们根据提案标准对本院的肺腺癌进行了重新诊断，以确定该方案在实际应用中的价值。
研究方法
从上海市肺科医院病例数据库中选取了2008年1月至12月的645例肺腺癌患者。所有患者均有完整的临床和随访资料，并根据2015年版WHO分类进行诊断。其中，184例为AIS/MIA，461例为浸润性腺癌。根据国际ASLC病理委员会浸润工作组的建议标准，我们主要按照肺泡塌陷和广泛上皮增生（EEP）的定义重新确定了附壁样生长模式和浸润模式。重新诊断主要以H&E为依据，对于H&E难以鉴别的病例，则增加了CK7和弹性蛋白染色来辅助诊断。
研究结果
在我们的病例中，184个最初被诊断为AIS/MIA的病例中有4个（2.2%）升级为浸润性腺癌。这4个病例都有明确的贴壁生长结构，但有广泛上皮增生（EEP）。在最初诊断为浸润性腺癌的461例病例中，有32例（6.9%）被降级为MIA。所有降级病例均无淋巴结转移，10年生存率为100%。有趣的是，四例诊断升级的病例也有良好的预后。
研究结论
对肺泡塌陷和广泛上皮增生的认识有助于优化AIS和MIA与浸润性腺癌的鉴别。我院原有的诊断标准趋于保守，按新标准应诊断为MIA的患者被诊断为浸润性腺癌的较多，这些患者按新标准正确诊断后预后仍较好。新标准的应用将使更多患者受益于准确的诊断。
利用深度学习模型预测肺腺癌切片中肿瘤通过气隙扩散的情况
讲者：韩国首尔国立大学医院S. Lee教授
标题：Predicting Tumor Spread Through Air Space in the Pulmonary Adenocarcinoma Slides Using Deep Learning Model
研究介绍
病理学家手动评估肿瘤细胞通过气隙扩散（STAS）是一项耗时耗力的工作，而且可能与观察者之间的差异有关。在这项研究中，我们探讨了深度卷积神经网络（CNN）能否从病理图像中检测出肿瘤的气隙扩散（STAS）。
研究方法
我们分析了115幅肺腺癌的整张切片图像（WSI），得到了600000多个HE图像板块，并利用这些板块通过迁移学习训练了一个CNN。根据经验丰富的病理学家的注释，这些板块被分类为STAS阳性或STAS阴性。该模型的性能是通过使用由24个WSI组成的测试集的接收者操作特征曲线下面积（AUC）来衡量的。(10例STAS阳性病例和14例STAS阴性病例）。
研究结果
我们获得了一个数据集，其中包括665234块组织块和4655块STAS注释组织块。基于深度学习的STAS瓦片检测模型的AUC为0.738，表明它能有效识别整张切片图像中的STAS区域。通过人工整理进行的进一步分析表明，被预测为假阳性的STAS块主要与巨噬细胞和红细胞（RBC）有关。
研究结论
本研究首次利用深度学习模型预测肺癌组织WSI中的STAS区域。为开发STAS检测模型建立了一个数据库，所提出的深度学习模型能够有效预测STAS检测。
IASLC分级系统作为EGFR-TKI治疗egfr突变型肺腺癌的预测指标
讲者：复旦大学附属肿瘤医院C. Deng教授
标题：The IASLC Grading System as a Predictor For EGFR-TKI Therapy in EGFR-Mutant Lung Adenocarcinoma
研究介绍
我们之前验证了国际肺癌研究协会（IASLC）提出的浸润性非黏液肺腺癌（LADC）分级系统的可重复性、预后功能和辅助化疗（ACT）的预测价值。在这项探索性研究中，我们旨在研究IASLC分级系统在表皮生长因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）辅助治疗或姑息治疗选择中的作用。
研究方法
从2008年到2021年，我们回顾性地收集了2160例浸润性非粘液性EGFR突变LADC患者，并根据IASLC分级系统进行了分类。收集了Ib-III期LADC辅助EGFR-TKI治疗和肿瘤复发后全身EGFR-TKI治疗的临床随访数据，用于预后评估。对1158个病例进行了下一代测序（NGS），提供了共同发生的突变信息。
研究结果
表皮生长因子受体外显子19缺失在IASLC高级别腺癌中的发生率明显更高，而L858R则相反（P<0.001）。与ACT相比，IASLC 3级腺癌（而非1-2级腺癌）患者从EGFR-TKIs辅助治疗中获得了无病生存期（P=0.007）。在对肿瘤分期进行调整后，这一结果仍有意义（HR 0.74，95%CI，0.56-0.98，P=0.038）。此外，肿瘤复发后，高级别患者在接受表皮生长因子受体-TKI治疗后，无进展生存期和总生存期均明显获益。TP53突变等共突变在高级别腺癌中发生率更高，但未观察到对TKI疗效的不利影响。
研究结论
我们的研究首次揭示了IASLC分级系统作为表皮生长因子受体突变型腺癌患者表皮生长因子受体抑制剂（EGFR-TKIs）治疗选择工具的可行性。
肺腺癌中TTF-1表达与免疫疗法和KRAS G12C抑制结果的关系
讲者：美国丹娜—法伯罗氏胸腔肿瘤中心A. Di Federico教授
标题：Association of TTF-1 Expression with Outcomes to Immunotherapy and KRAS G12C Inhibition in Lung Adenocarcinoma
研究介绍
甲状腺转录因子-1（TTF-1）在大多数肺腺癌（LUAD）中都有表达，它具有致癌和抑制肿瘤的双重特性，能以环境依赖性的方式影响肿瘤的侵袭、转移和肺部肿瘤发生。我们探讨了TTF-1的表达与免疫疗法（IO）、化疗免疫疗法（化疗IO）和KRAS G12C抑制剂（G12Ci）治疗效果之间的关系。
研究方法
我们纳入了在两家学术机构接受过IHC评估且有TTF-1表达的LUAD患者。我们分析了临床病理特征、基因组数据和治疗结果。在多变量考克斯回归模型中调整了危险比（HR）。
研究结果
在1516例患者中，82.2%的病例TTF-1呈阳性（TTF-1+），17.8%的病例TTF-1呈阴性（TTF-1-）。与TTF1-相比，TTF-1+病例的中位PD-L1（30% vs 2.5%，P<0.01）和肿瘤突变负荷（9.9 vs 8.4 mut/Mb，P = 0.01）更高。TTF-1-肿瘤富含KRAS、STK11、KEAP1和SMARCA4突变（Q < 0.05），而TTF-1+病例富含TP53和表皮生长因子受体突变（Q<0.05）。在接受IO单药治疗的755例IV期LUAD患者中，与TTF-1-病例相比，TTF-1+病例获得了相似的客观反应率（ORR）（TTF-1+为24%，TTF-1-为15%，P=0. 06），但中位无进展生存期（mPFS）（3.5个月 vs 2.1个月；HR 0.66，95% CI，0.53-0.82，P <0.001）和总生存期（mOS）（13.5个月 vs 6.3 个月；HR 0.68，95% CI，0.54-0.85，P<0.001）更长。在接受化疗-IO治疗的患者中（N = 294），TTF-1+病例与TTF-1-病例相比，ORR更高（40% vs 24%，P=0.02），mPFS（7.0 vs 3.8个月；HR 0.55，95% CI，0.41-0.75，P <0.001）和mOS（20.0 vs 7.6个月；HR 0.50，95% CI，0.35-0.71，P <0.001）更长。在排除粘液组织学LUAD后，结果相似，因为粘液组织学LUAD更常见于TTF-1-。在接受IO（N=291）或化疗IO（N=98）治疗的KRAS突变LUAD患者中，与TTF-1-患者相比，TTF-1+患者的ORR更高（IO：29% vs 10%，P=0.006；化疗IO：45% vs 17%，P=0.02）、更长的mPFS（使用IO：4.2 vs 2.1个月，P<0.001；使用化疗-IO：9.3 vs 4.1个月，P<0.001）和更长的mOS（使用IO：16.5 vs 6.2个月，P<0.001；使用化疗-IO：30.1 vs 6.9个月，P<0.001）。相反，在KRAS野生型LUAD患者中，TTF-1状态对预后没有影响。在接受G12Ci治疗的KRAS G12C突变LUAD患者中（N=93），与TTF-1-相比，TTF-1+病例的ORR相似（33% vs 19%，P=0.21），但mPFS（5.6个月 vs 3.2个月，P=0.02）和mOS（16.3个月 vs 6.9个月，P=0.02）更长。
研究结论
在KRAS突变的晚期LUAD患者中，TTF-1表达的缺乏与IO、化疗-IO和G12Ci疗效受损有关。
基于Th17细胞分化途径预测免疫相关不良事件
讲者：中山大学癌症中心D. Sun教授
标题：Prediction of Immune-Related Adverse Events Based on Th17 Cell Differentiation Pathway
研究介绍
免疫检查点抑制剂（ICIs）的发展改善了晚期恶性肿瘤患者的生存状况。然而，免疫相关不良事件（irAEs）已成为ICIs治疗过程中最常见的并发症，严重者可导致治疗中止甚至死亡。因此，如何预测ICIs治疗过程中严重免疫相关不良事件的发生具有重要的临床意义。
研究方法
ORIENT-11试验是一项随机对照III期研究，旨在评估晚期NSCLC患者使用信迪力单抗（抗PD-1抗体）或安慰剂加化疗的效果（NCT03607539）。所有患者都接受了irAEs和临床反应的常规临床评估。利用治疗前肿瘤组织的RNA测序数据，我们探索了严重irAEs患者的富集通路和微环境。此外，我们还利用LASSO回归模型确定了Th17细胞分化通路中的差异表达基因，以预测严重irAEs。所有统计分析均使用R软件进行。
研究结果
在接受ICIs治疗的266例患者中，123例（46.2%）患者发生了irAEs，17例（6.4%）患者发生了严重的irAEs（3级或以上）。与未发生irAEs的患者相比，轻度（1-2级）irAEs的患者获得了更好的生存结果，而重度irAEs的患者未观察到任何获益（图A-B）。接下来，研究人员纳入了113例有治疗前RNA测序数据的患者进行机制探索。在重度irAEs患者中，KEGG通路富集排名前列的通路包括原发性免疫缺陷、Th17细胞分化和其他免疫相关通路（图C）。肿瘤浸润T细胞的丰度也明显更高（P=0.037）（图D）。根据Th17细胞分化通路中的差异表达基因，建立了严重irAEs的 LASSO 回归模型：风险评分=(0.245*IL2RG表达)+(0.787*IL6R表达)+(0.815*JAK2表达)+(0.211*LAT表达)+(0.804*RORA表达)。这一严重irAEs预测模型的灵敏度为0.727，特异度为0.863，AUC为0.834（图E）。此外，该模型还能预测严重irAEs的发生时间（HR=11.04；95% CI，2.92-41.69；P<0.001）（图F）。
研究结论
这个基于Th17细胞分化途径的模型能够准确识别出在接受ICIs治疗期间出现严重irAEs患者。肿瘤学家在开具ICIs处方时应权衡毒性风险与获益，并对高风险人群的严重irAEs进行早期检测和干预。
基线PD-L1+中性粒细胞和单核细胞可预测晚期NSCLC患者对抗PD-(L)1疗法的放射学反应
讲者：巴塞罗那圣十字圣保罗医院 M. Majem教授
标题：Baseline PD-L1+ Neutrophils and Monocytes Predict Radiological Response to Anti-PD-(L)1 Therapy in Patients with Advanced NSCLC
研究介绍
NSCLC 患者的治疗模式包括免疫检查点抑制剂，其疗效较好。然而，长期应答却很少见。我们的研究旨在确定可能从抗PD（L）1抑制剂中获益的患者的基线血液特征，并分析他们在治疗过程中的变化情况。
研究方法
119名接受抗PD-(L)1治疗的晚期NSCLC患者被纳入前瞻性研究。根据治疗10-12周后的放射学反应将患者分为三组：放射学反应组、病情稳定组和病情进展组。在治疗前和治疗后的6个月内，每4-6周采集一次血样。通过流式细胞术分析PD-L1+白细胞和PD-L1+血小板的百分比。
研究结果
与疾病进展期患者相比，有反应的患者PD-L1+中性粒细胞、PD-L1+单核细胞和PD-L1+血小板的基线百分比明显更高（图）。研究发现，血小板是导致单核细胞和中性粒细胞表达PD-L1的重要因素。治疗4至6周后，应答者中PD-L1+中性粒细胞和PD-L1+单核细胞的百分比有所下降，而疾病稳定或进展期患者则没有出现这种情况。
研究结论
我们的研究结果表明，基线循环中的PD-L1+中性粒细胞和PD-L1+单核细胞可能有助于确定哪些晚期NSCLC患者可能从抗PD-（L）1疗法中获益，或为无应答者考虑其他治疗方案。
9-Gene的炎症特征可预测非小细胞肺癌患者的生存期和免疫检查点阻断效果
讲者：约旦科技大学N.N. Al-Bzour教授
标题：A 9-Gene Inflammation Signature Predicts Survival and Immune Checkpoint Blockade in Non-Small Cell Lung Cancer
研究介绍
非小细胞肺癌（NSCLC）是一种主要的恶性肺癌。中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）等循环炎症标志物已被证明是预测非小细胞肺癌患者预后的有效指标。然而，炎症转录组生物标志物尚未得到充分研究。在这里，我们构建了一个基于转录组的炎症特征，并分析了它与NSCLC患者的生存率和对免疫检查点抑制剂（ICI）的反应的关系。
研究方法
我们从癌症基因组图谱（TCGA）中获得了510名患者的基因组和临床数据。根据从分子特征数据库（MSigDB）中获得的炎症基因，我们使用k-means聚类方法将患者分为高炎症组和低炎症组，然后研究他们之间的差异表达基因（DEGs），并将DEGs与炎症基因相交，找出炎症DEGs。然后，我们将炎症DEG拟合到单变量和多变量Cox比例危险度模型中，以找到生存率的独立预测因子。对重要基因进行主成分分析（PCA），计算炎症评分。根据生存率选择最佳临界点，并将患者分为低炎症评分和高炎症评分两组。采用对数秩检验和卡普林-梅尔曲线将炎症评分与总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和疾病特异性生存期（DSS）相关联。ICI 数据来自基因表达综合数据库（GEO）。使用了两个数据集（GSE161537和GSE111414），并计算了每个数据集的炎症评分。这些分数被拟合到随机森林分类器（RFC）中，以评估它们对免疫疗法反应的预测。样本被分成（80：20）个训练-测试比例，模型的准确性通过准确性评分和 10 倍交叉验证进行评估。
研究结果
我们确定了1593个DEGs和87个炎症DEGs，并将其纳入Cox模型。9个独立预测因子被认为与生存率有明显相关性，包括C3AR1、CD14、CD40、CXCR6、F2、OLR1、OSM、TNF和TNFAIP3。炎症评分采用第一主成分（PC1）计算，与存活率相关的最佳临界点为1.42。高炎症组包括159名患者，低炎症组包括351名患者。高炎症组的OS、PFS和DSS分别明显优于低炎症组（P=0.00019、P=0.0044、P=0.0011）。共有96名接受过ICI治疗的患者参与了结果验证。其中包括30名应答者和66名无应答者。采用 Wilcoxon 秩和检验将特征与ICI反应相关联，低炎症患者对ICI的反应更好，P值=0.055。应用RFC评估了炎症评分预测ICI反应的准确性。该模型的准确率为0.70，10倍交叉验证的准确率为0.64。
研究结论
我们根据NSCLC患者的基因表达构建了炎症评分。该特征取决于9个与生存显著相关的炎症基因。高炎症组与更好的OS、PFS和DSS相关。而低炎症组则对免疫疗法有更好的反应。
利用基于循环TsRNA的谱图对肺结节进行无创诊断
讲者：江苏省肿瘤医院Q. Wang教授
标题：Noninvasive Diagnosis of Pulmonary Nodules Using a Circulating TsRNAs-Based Nomogram
研究介绍
评估肺结节诊断的准确性可以避免重复低剂量CT（LDCT）/CT扫描或侵入性检查，但仍是临床面临的主要挑战。最近，tsRNAs在多种癌症中被发现失调，并可在10种体液中检测到。在此，我们根据5种循环tsRNA和CT信息建立了一个谱图，旨在提高恶性肺结节的早期检测和侵袭性预测。
研究方法
2020年至2022年期间，从三个不同的肺癌中心共选取了249例肺部结节患者的血液样本。纳入标准包括：18-85岁、经LDCT检测出单个肺结节且最大直径小于或等于2厘米、接受过手术且术后病理确诊。循环tsRNA特征由随机森林模型建立。结合tsRNA特征和CT信息建立谱图。然后进行ROC分析、点-比值相关性分析和校准图分析，以评估对恶性结节和浸润性腺癌（IA）预测的诊断性能。
研究结果
对五名暂时未接受治疗的LUAD患者的五对肿瘤组织和邻近组织进行了tRFs & tiRNAs序列分析。通过RT-qPCR，在发现队列中确定了5个过表达的tsRNA，并通过随机森林模型 建立了诊断特征。然后，结合tsRNA特征和CT信息建立了一个谱图。在内部验证队列（n=83，AUC=0.930，灵敏度：100.0%，特异度：73.8%）和外部验证队列（n=66，AUC=0.943，灵敏度：100.0%，特异度：86.8%）中发现了极高的准确性。此外，还评估了我们的模型区分浸润性恶性病变和非浸润性结节的诊断能力。训练队列和验证队列在诊断浸润性恶性病变方面都取得了优异的成绩（发现队列，AUC=0.850，灵敏度：86.0%，特异性：81.4%；内部验证队列，AUC=0.784，灵敏度：78.8%，特异性：78.1%；外部验证队列，AUC=0.837，灵敏度：85.7%，特异性：84.0%）。
研究结论
这种基于循环tsRNA的新型诊断模型在预测恶性肺结节方面具有潜在意义。应用该模型可以提高肺结节诊断的准确性，优化手术方案。
排版编辑：肿瘤资讯-云初
苏公网安备32059002004080号
