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【中国好声音】浙大附一黄河教授团队：供体特异性抗体脱敏疗法显示有效

2023年08月31日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，British Journal Of Haematology上发表了一项来自中国学者的研究，在Haplo-HSCT患者中使用DFPP联合利妥昔单抗来进行供体特异性抗体脱敏治疗。这项研究主要由浙江大学医学院附属第一医院黄河教授、罗依教授团队和浙江大学医学中心良渚实验室完成。

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研究背景及目的

单倍体造血干细胞移植（Haplo-HSCT）是目前治疗血液恶性肿瘤的主要方法之一。它可以扩大供者的选择范围，达到与 HLA 配型造血干细胞移植类似的效果。近年来，Haplo-HSCT取得了快速进展，但仍存在一些关键问题需要解决，其中之一就是供体特异性抗-HLA 抗体（DSAs）的存在。大量研究证明，DSA 可能与移植失败和移植物功能不良（PGF）的发生呈正相关，进而增加非复发死亡率（NRM）并对患者的预后产生负面影响。双滤过血浆置换术（DFPP）是一种半选择性血液净化方法，可快速、选择性地去除血浆中的免疫球蛋白、免疫复合物和其他致病物质。一些报告显示，DFPP 在治疗多种免疫相关疾病（如重症肌无力）和器官移植（如肾移植）中的抗体脱敏方面效果显著。然而，目前还没有针对大量 Haplo-HSCT患者的 DSA 脱敏效果和 DFPP 治疗结果的研究。

该研究旨在评估包括 DFPP 和利妥昔单抗在内的脱敏方案的有效性和安全性。

研究方法

这项研究的脱敏方案包括两阶段隔日DFPPs，在完成DFPP后的第二天使用单剂量利妥昔单抗（rituximab 375mg/m²）。在这项巢式病例对照研究中，研究者报告了脱敏方案的有效性，并比较了接受Haplo-HSCT的有 DSA 或无 DSA 患者的移植结果。主要终点是中性粒细胞和血小板移植率和原发性移植物功能不良（PGF）的发生率。次要终点为急性移植物抗宿主病（aGVHD）、慢性移植物抗宿主病（cGVHD）、非复发死亡率（NRM）、无病生存率（DFS）和总生存率（OS）。

研究结果

本研究纳入了自2017年3月至2021年11月间在浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心接受Haplo-HSCT的血液恶性肿瘤患者。最终33例（3.8%）有DSA的患者和同期99例无DSA的Haplo-HSCT候选者被随机匹配作为对照组。两组患者和供体的特征相同，这些特征包括年龄、性别、基础疾病、预处理方案和 GVHD 预防措施。两组患者和移植的特征见表 1。

表1 患者和移植特征

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安全性：

总体而言，DFPP 的耐受性良好。低血压是最常见的不良反应，在 10.29% 的 DFPP 治疗中出现过。球蛋白和纤维蛋白原出现短暂下降。两阶段 DFPP 治疗后，血清 IgG 下降了 54.4±10.2% (30.4%~76.3%)，IgM 下降了 79.2% (29.4%~98.1%)。DFPP后纤维蛋白原的中位数降至 0.79 (0.50~2.53) g/L。因此，每阶段 DFPP后都会常规给予纤维蛋白原。在 DFPP 和预处理期间未发现活动性出血并发症。其他指标如肝、肾功能和血常规均无明显变化。

脱敏效果：

在 I 类 DSAs 中，30.30% 的患者存在抗-HLA-A，21.21% 的患者存在抗-HLA-B，12.12% 的患者存在抗-HLA-A+B。在 II 类 DSA中，12.12% 的患者存在抗-HLA-DQ，6.06% 的患者存在抗-HLA-DR，15.15% 的患者存在抗-HLA-DQ+DR。1例患者（3.03%）同时出现抗 HLA I 类（抗 HLA-B）和 II 类（抗 HLA-DR）（图 1 A）。

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图1 A DSA的分布

脱敏前I 类 DSA 的平均基线水平为 7413.26 (2093.58~15622.30) ，II 类 DSA 的平均基线水平为10110.87（5303.24~18822.68）。DSA 水平为 2000~5000、 5000~10000 和 >10000 MFI（MFI：平均荧光强度）的患者分别占 7（24.2%）、17（48.5%）和 9（27.3%）例。

脱敏后 I 类DSA MFI的中位数降至2032.55，与脱敏前相比明显降低（P<0.001，图1B）。50%患者的 I 类DSA 转阴。同样，脱敏后 II 类DSA MFI 的中位数也降至 1700.36（P<0.001，图 1C）。由此看来，DSA的下降程度与基础水平没有明显的相关性。在2例HLA-II类DSA患者中，DFPP治疗后抗体有轻度升高，这表明HLA-II类DSA的清除率是不均匀的。

总体而言，在 DFPP 治疗前后，DSA 的中位 MFI 值分别为 7505.88±4424.38 vs. 2013.29±4067.22 （P<0.001，图 1D）。这些数据表明 DFPP 能有效降低 Haplo-HSCT 受试者循环DSA 水平。

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图1 DFPP 的脱敏作用。(A) Haplo-HSCT 患者中 DSA 的类型和分布。(B, C) DFPP 前后 HLA-I 和 HLA-II DSA MFI 的水平。(D）DFPP前后的DSA MFI比较。

DSA 脱敏对移植的影响：

DSA组所有患者均成功实现了中性粒细胞和血小板的移植，中性粒细胞和血小板的中位移植时间分别为13（10~21天）和13（10~28天），与对照组相当（P=0.337，P=0.855）。移植后第 14 天和第 21 天，DSA 组的累积中性粒细胞移植率分别为 72.7% 和 100.0%，而对照组分别为 83.8% 和 100.0%（图 2A）。此外，在第 14 天和第 21 天，DSA 组的累积血小板移植率分别为 66.7% 和 97.0%，而对照组分别为 61.6% 和 91.9%（图 2B）。在本研究中，33 例 DSA 阳性患者中未出现原发性 GF，这表明由 DFPP 和利妥昔单抗组成的脱敏方案克服了 DSA 对 Haplo-HSCT 患者移植的负面影响。

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图2 中性粒细胞移植（A）和血小板移植（B）的累积发生率。

DSA 脱敏对 GVHD、NRM、复发和生存的影响：

存活者的中位随访时间为 27.8 个月 (范围为 5.1~65.2）。就 GVHD 而言，DSA 组和对照组的 II~IV 级 aGVHD 的100 天累积发生率分别为 41.4% 和 28.1%（P=0.176，图 3A）。180 天的 II~IV 级 GVHD 的累积发生率分别为 41.5% 和 32.9% （P=0.365）。DSA 组和对照组的 cGVHD的 3 年累积发生率相似（48.5% vs. 52.5%，P=0.688）。尽管无统计学显著意义，但中度至重度 cGVHD 的发生率（16.8% vs. 7.2%）在DSA组群中更高（P=0.096，图 3B）。 DSA组和对照组的3年NRM率相似，分别为6.39%和8.72%（P=0.972，图3C）。此外，两组的3年累积复发率也无明显差异，DSA组为26.4%，对照组为12.4%（P=0.4，图3D）。两组的 3 年 OS 相当，DSA 组为 72.0%，对照组为 87.8%（P=0.148，图 3E）。DSA组与对照组患者的DFS也无明显差异（P=0.2，图3F）。多变量分析证实，DSA 不影响移植结果，包括 NRM、OS、GVHD 和复发。

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图3 DSA 组和对照组的移植结果。(A) II~IV 级aGVHD (B) 中度至重度 cGVHD (C) 累积非复发死亡率（NRM） (D) 累积复发率 (E) 总生存率 (F) 无病生存率

研究结论

研究结果表明DFPP 和利妥昔单抗可有效用于 Haplo-HSCT 的脱敏治疗，并能克服 DSA 的负面影响。

参考文献

Lizhen Liu, Xinyu Ji, et al. Double filtration plasmapheresis combined with rituximab for donor-specific antibody desensitization in haploidentical haematopoietic stem cell transplantation. BJH. First published: 24 August 2023 https://doi.org/10.1111/bjh.19046

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny

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