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【Blood】BTK抑制剂：安全性+有效性=结局

2023年08月29日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在本期Blood杂志上，Seymour 等报道了慢性淋巴细胞白血病（CLL）3 期随机ELEVATE-RR 试验中，阿可替尼（acalabrutinib）与伊布替尼（ibrutinib）连续治疗的不良事件（AE）负担，详细描述了阿可替尼对比伊布替尼治疗既往接受过治疗的CLL患者的安全性概况。

Carsten Utoft Niemann博士在Blood同期发表述评，指出在伊布替尼和阿可替尼等已获批准的共价布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂改变CLL治疗模式的时代依然存在的一些重要问题，即不同治疗方案和不同亚组患者的风险-获益差异。

这些问题可以归纳为以下几点，并应用于血液病的治疗： (1)能否直接比较不同疗程的治疗在无进展生存期（PFS）方面的疗效；(2)能否直接比较不同疗程的治疗在AE发生频率和等级方面的差异；(3)能否在不考虑停药率和安全性的情况下将疗效作为主要结果进行评估；(4)能否将Seymour等采用的AE负担评分等测量方法与疗效评估相结合，以权衡不同的良好的治疗方案？

研究关键要点

l 与伊布替尼相比，阿可替尼的获益-风险状况良好，包括心血管相关毒性的发生率较低。

l 根据AE持续时间、复发率和等级，AE负担评分可进一步比较阿可替尼与伊布替尼的安全性。

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研究内容及结果

ELEVATE-RR研究表明，在既往接受过治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中，阿可替尼与伊布替尼的无进展生存期不相上下，且主要不良事件（AEs）发生率均较低。研究者通过事后分析进一步确定了阿可替尼和伊布替尼的不良反应特征。研究者评估了常见的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）相关AE和选定的临床关注事件（ECI）的总体发生率和暴露调整发生率。根据之前公布的方法计算了总体和选定ECI的AE负担评分。安全性分析包括 529 例患者（阿可替尼，n=266；伊布替尼，n=263）。

结果显示，在常见的AEs中，任何程度的腹泻、关节痛、尿路感染、背痛、肌肉痉挛和消化不良的发生率在伊布替尼更高，暴露调整后的发生率高出1.5~4.1倍。而阿可替尼的头痛和咳嗽发生率较高，暴露调整后的发生率分别高出1.6倍和1.2倍。在ECIs中，任何级别的心房颤动/扑动、高血压和出血的发生率在使用伊布替尼时较高，暴露调整后的发生率也较高（分别为2.0倍、2.8倍和1.6倍）；心脏事件的总体发生率和感染发生率在两组间相似。另外，阿可替尼因AEs而停药的比例较低（危险比为0.62；95%置信区间为0.41~0.93）。相较于阿可替尼，伊布替尼的总体AE负担评分较高，心房颤动/扑动、高血压和出血等ECI的AE负担评分也较高。

这项分析的局限性在于其开放标签的研究设计，这可能会影响主观AE的报告。总体而言，基于事件的分析和AE负担评分显示，相较于阿可替尼，伊布替尼的AE负担总体较高，尤其是心房颤动、高血压和出血。

Carsten Utoft Niemann博士述评

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既往研究在比较不同 BTK 抑制剂对复发或难治性 CLL 的无限期治疗时，伊布替尼和阿可替尼的疗效相似，但泽布替尼的 PFS 优于伊布替尼。深入分析这些研究发现，与阿可替尼和泽布替尼相比，伊布替尼因毒性导致的停药率更高。这些较高的停药率至少可以部分解释 PFS 的差异。不过，对于这两项研究，应注意在开放标签试验中不同 BTK 抑制剂的停药偏差。真实世界的数据进一步强调了停药率的重要性，因为 BTK 抑制剂的治疗时间是不确定的，这些数据显示，如果不参加临床试验，到停药的中位时间少于 3 年，不到随机临床试验报告时间的一半。

评估 AEs 对持续治疗药物影响的一种方法是报告 AEs 的发生时间，再加上因AE、病情进展和其他原因导致的停药率，就能更清晰地评估每种不同治疗方案的AE负担。Seymour等根据AE的等级和持续时间对所有AE进行了总结，并将治疗时间考虑在内，从而对AE负担进行了综合评估。这似乎对两种不同的连续治疗方法进行了公平的比较，但并未考虑到不同疗程的局限性。相比之下，CLL14试验将苯丁酸氮芥的标准治疗时间延长至与基于维奈克拉的试验组相同的时间，从而解决了这一问题。

然而，要与 BTK 抑制剂的无限期治疗或更强化的化疗进行比较，这仍然是不可行的。例如 Alliance 试验比较苯达莫司汀-利妥昔单抗 6 个周期的治疗与基于伊布替尼的无限期治疗就是一个例子。另一个例子是在 GAIA/CLL13 试验中，将维奈克拉、奥妥珠单抗和伊布替尼联合用于 CLL 一线治疗的密集组的 PFS 最长，尽管与维奈克拉和奥妥珠单抗联合的试验组相比，PFS 并无统计学差异。然而，维奈克拉、奥妥珠单抗和伊布替尼三联治疗组的毒性导致了较高的 AE 负担，尤其是感染和心脏事件。

这些临床试验强调，有必要将Seymour等提出的AE负担评分与疗效评估相结合，正如CLL治疗平衡所建议的那样（图1）。这种方法在计算疗效和评估 AEs 负担时，都会考虑治疗持续时间（无论是计划的持续时间还是因病情进展、毒性或其他原因而缩短的持续时间）。不过，这种方法仍需要根据 PFS、OS和不同类型 AE 的影响调整权重。

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图1 Seymour 等对 AE 负担进行了评估，包括与治疗时间相关所有 AE 的持续时间和等级总和。建议的 CLL 治疗平衡还考虑了 PFS 和OS方面的疗效，平衡的两边都包括治疗时间。专业插图由 ScEYEnce Studios Patrick Lane 绘制

即使不考虑经济影响，无限期 BTK 抑制剂治疗持续存在的毒性以及临床试验外 BTK 抑制剂较高的停药率都强调需要将有限期的治疗作为 CLL 的主要治疗方案。因此，Seymour 等报告的经暴露调整后 AE 发生率和 AE 负担应作为确定限时治疗最佳组合的一个步骤。此类试验应旨在优化CLL治疗平衡，适用于CLL患者的各个亚组。在临床试验之外，有必要采用数据驱动医学，通过个体化风险预测来确定 CLL 患者亚群的最佳平衡。

CLL治疗感染模型（CLL-TIM）算法就是这种方法的例证。该算法是基于超过4000例CLL患者的数据驱动算法，通过常规健康数据中的模式识别来识别严重感染高风险患者或需要接受CLL治疗的患者。CLL-TIM目前已在1个电子健康记录系统中实施，并在PreVent-AcaLL试验（clinicaltrials.gov：NCT03868722）中用于患者选择。不过，这种以数据为导向的方法也应适用于临床试验数据。这可以与以微小残留病灶（MRD）为指导的治疗时间和治疗强度相结合，以进一步减少AE负担，同时保持治疗效果。

参考文献

1. John F. Seymour, et al. Detailed safety profile of acalabrutinib vs ibrutinib in previously treated chronic lymphocytic leukemia in the ELEVATE-RR trial. Blood (2023) 142 (8): 687–699.
https://doi.org/10.1182/blood.2022018818
2. Carsten Utoft Niemann，BTK inhibitors: safety + efficacy = outcome. Blood (2023) 142 (8): 679–680.
https://doi.org/10.1182/blood.2023020974

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny