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赵明芳教授：合理选择骨保护药物，有效防治肿瘤骨转移

2023年08月29日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

阎金杉¹ ，赵明芳¹

^{（1.中国医科大学附属第一医院肿瘤内科二病房，沈阳110001）}

恶性肿瘤严重威胁着我国人民的生命与健康，据 2019 年全国死因监测报告显示，恶性肿瘤位居死亡原因首位，占全部居民死因的 24.09%^[1]。而几乎所有恶性肿瘤到了晚期可能发生骨转移，特别是乳腺癌、甲状腺癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、肝癌、恶性黑色素瘤等瘤肿的骨转移发生概率更高。疼痛通常是骨转移的首发症状，当骨组织被肿瘤细胞侵犯后，还会产生病理性骨折、高钙血症、神经压迫等骨相关事件(SREs)。传统观念认为，一旦出现骨转移，患者便“无可救药”，可见其危害。因此，定期进行骨扫描、PET-CT 等检查，及时发现肿瘤骨转移迹象显得尤为重要。可喜的是，随着医学的不断发展，目前临床上已经有了相当成熟且有效的治疗手段，骨保护药物作为骨转移非常重要的治疗手段进一步改善了患者生存质量，延长了患者的生存期。临床常用的骨保护药物主要包括两种，一种是地舒单抗，另一种是双膦酸盐 (BPs) 类药物，如唑来膦酸、因卡膦酸等。不同药物的作用机制存在差异，导致其临床疗效亦不相同，那么，临床应该如何选择呢？

赵明芳

教授、主任医师、博士生导师

中国医科大学附属第一医院肿瘤内科二病房主任
中国医科大学附属第一医院大东医院副院长
中华医学会肿瘤学分会肺癌学组委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会肺癌组专家
广东省临床试验协会（GACT/CTONG）理事
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
中国研究型医院学会分子诊断专业委员会肺癌学组副组长
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会常委
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常委
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会委员
中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会委员
辽宁省生命科学学会肿瘤精准诊疗与临床转化专业委员会主任委员
辽宁省医学会内科学分会第十届委员会副主任委员

作用机制——地舒单抗靶向治疗骨转移

骨骼的生长、发育、代谢维持是一个高度调控的复杂过程，成骨细胞与破骨细胞间的动态平衡受到了多种激素、炎症因子、生长因子的影响。BPs 类药物作用于成熟的破骨细胞，通过与成熟骨细胞表面羟磷灰石结合，抑制甲羟戊酸途径，导致成熟破骨细胞功能障碍，从而抑制骨吸收^[2] 。因卡膦酸作为三代双膦酸盐，其基础结构与其他三代双膦酸盐基本类似，相比一二代双膦酸盐类药物，能够显著降低恶性肿瘤骨转移的高钙血症，增加骨质密度，减少骨代谢紊乱^[3] ，但唑来膦酸抑制破骨细胞骨吸收的强度为因卡膦酸的2倍^[4]。

随着精准医学的不断发展，临床发现核因子- κB 受体活化因子 (RANK) -核因子- κB 受体活化因子配体 (RANKL) 通路在破骨细胞生物学中发挥着重要作用。成骨细胞分泌 RANKL 和骨保护素 (OPG)，保持破骨细胞的正常分化与成熟。但在肿瘤细胞的刺激下，成骨细胞过量分泌 RANKL，超过 OPG 的负荷，导致骨骼异常^[5-7]。人源化 RANKL 抑制剂地舒单抗主要作用于 RANKL 通路，可精准靶向、高亲和性/特异性结合 RANKL，在破骨细胞前体时即可进行阻断，从源头抑制破骨细胞的分化与成熟，减少骨吸收^[8,9]。目前，地舒单抗亦是国内唯一获批用于实体瘤骨转移治疗的骨靶向药物。

疗效分析——地舒单抗带来强效获益

恶性肿瘤骨转移的主要治疗目标是提高患者生活质量、延长患者生命、缓解患者症状及心理痛苦、预防或延缓病理性骨折等 SREs。一项对比因卡膦酸与唑来膦酸的回顾性研究中，纳入了 60 例癌性骨转移疼痛患者，其中 32 例接受因卡膦酸二钠治疗，28 例接受唑来膦酸治疗。研究结果提示，因卡膦酸在骨痛缓解、活动能力改善方面不劣于唑来膦酸 (统计学不显著，但数值更低) ^[10]，但目前临床仅有回顾性小样本研究，缺乏大型研究。

而三个关键的Ⅲ期上市临床结果均显示，地舒单抗对比唑来膦酸具有明显的疗效优势^[11-13]。一项汇总了 3个设计相同的随机、双盲的Ⅲ期临床研究的综合分析中，共纳入5723名乳腺癌、前列腺癌、其他实体肿瘤或多发性骨髓瘤患者的数据，患者们随机接受地舒单抗 (n=2862) 或唑来膦酸 (n=2861) 治疗。研究结果显示^[^14]，与唑来膦酸相比，地舒单抗显著延迟首次 SREs 出现时间，达8.2 个月(中位时间分别为 19.45 vs 27.66 个月)；显著降低首次 SRE 风险达 17% (HR 0.83；95%CI: 0.76-0.90；P＜0.001)；显著降低首次及随后 SREs 相关风险达18% (HR 0.82；95%CI:0.75-0.89；P＜0.001)。此外，研究表明，地舒单抗和唑来膦酸均能延缓中重度疼痛出现及疼痛加重时间(中位时间分别为 6.5 vs 4.7 个月； 10.3 vs 7.7 个月)，且与唑来膦酸相比，地舒单抗治疗效果更优，使用更强效的阿片类止痛药的患者比例更低，更少患者出现生活质量恶化^[15]。

综上可见，相比因卡膦酸、唑来膦酸，地舒单抗能够更好地缓解骨转移患者疼痛、预防或延缓 SREs 和提高患者生活质量，为临床治疗提供了更优选择。

安全性分析——地舒单抗耐受性更佳

安全性方面，两类药物的不良反应具有一定的差异性，不同双膦酸盐的不良反应也存在一定区别。因卡磷酸虽肾毒性优于唑来膦酸，但严重肾功能障碍者仍需谨慎使用^[4,17]，而地舒单抗通过网状内皮系统代谢清除，不经肾脏代谢，肾功能损害程度对地舒单抗的药代动力学和药效学无影响，因此，肾功能受损患者无需调整剂量。双膦酸盐所导致的下颌骨坏死 (ONJ) 发生风险随长期应用逐年增加^[3]，而地舒单抗与唑来膦酸的颌骨坏死发生率相似，但治愈率更高^[4,18] 。以因卡膦酸为例，临床提示，严重肾功能障碍者、身体状况极度不良的患者、心脏疾病患者、老年患者应慎用因卡膦酸^[16]。而地舒单抗的药代动力学不受年龄、性别和种族的影响^[10]。

基于地舒单抗的优异疗效及良好安全性，国家药品监督管理局 (NMPA) 批准其用于治疗实体肿瘤骨转移和多发性骨髓瘤，以延迟或降低 SREs 的发生风险，并被国内外多部指南推荐。而因卡膦酸在国外已退市，国内仿制品仅被批准用于治疗恶性肿瘤引起的骨转移疼痛，无骨转移适应症^[16]，中外权威指南现均未推荐因卡膦酸治疗肿瘤骨转移。第七批国家组织集中采购品种中指出，唑来膦酸与伊班膦酸均可大部分替代因卡膦酸、帕米膦酸等其他双磷酸盐^[19]。

演示文稿1_01.png 此外，地舒单抗经皮下注射，使用更便捷，患者依从性更佳，而因卡膦酸等需静脉注射。一项纳入了 14881 例实体瘤骨转移患者的美国真实世界研究亦提示，地舒单抗长期使用依从性优于唑来膦酸及其他骨靶向药物，美国医生亦会更多地选择地舒单抗作为骨转移的初始治疗^[20] 。相信地舒单抗也将在国内临床得到广泛应用，造福更多患者。

参考文献

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[19]关于印发《前七批国家组织药品集中采购品种可替代药品参考监测范围》的通知
[20] Qian Y, et al. Support Care Cancer. 2017 Jun;25(6):1845-1851.