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【中国好声音】解剖性切除or非解剖性切除？许剑民教授团队最新研究助力结直肠癌肝转移精准手术决策

2023年08月25日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

结直肠癌肝转移（CRLM）是结直肠癌治疗的重点和难点，也是结直肠癌患者最主要的死亡原因。手术完全切除肝转移灶仍是目前能治愈结直肠癌肝转移的最佳方法。临床上CRLM肝切除术主要分为解剖性切除（AR）和非解剖性切除（NAR）两类，但针对两种肝切除类型的选择一直是长期争论且悬而未决的问题。由复旦大学附属中山医院许剑民教授团队开展的一项回顾性研究，基于肿瘤生物学特点探讨了可从CRLM解剖性切除中获益更多的患者特征，为临床实践带来了指导。该研究结果于2023年8月发表在在国际知名外科学期刊《国际外科学杂志》（International Journal of Surgery）（IF=15.3）。

许剑民

博导，主任医师

博导，主任医师，二级教授
国家卫生健康突出贡献中青年专家、上海工匠、上海市领军人才
复旦大学附属中山医院结直肠癌中心主任、结直肠外科主任，上海结直肠肿瘤微创工程技术研究中心主任
中国医师协会结直肠肿瘤专委会副主任委员及机器人手术专委会主任委员、肛肠外科分会肿瘤转移专委会主任委员、外科分会常务委员兼结直肠专委会常委兼副秘书长
中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主委兼肝转移学组组长；肿瘤大数据与真实世界研究专委会副主委
中华医学会外科分会结直肠外科学组委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会副主任委员
中国医促会结直肠癌肝转移委员会副主任委员
中国研究型医院学会机器人与腹腔镜外科专业委员会、肿瘤外科专业委员会副主任委员
中国上海肿瘤防治联盟结直肠癌专业委员会主任委员

研究背景

约50%的结直肠癌患者会发生肝转移，导致较高的死亡率。结直肠癌肝转移（CRLM）肝切除术为患者提供了治愈和长期生存的机会；但在术后的前两年内，复发率仍然超过50%。精准的手术策略可以降低复发率并改善患者生存结局。

基于肝脏分段解剖学，肝切除可以分为解剖性切除（AR）和非解剖性切除（NAR），对于CRLM，肝切除的类型（AR或NAR）尚存争议，目前趋势更倾向于采用NAR。NAR也称为保留肝实质切除术，有利于肝实质的保留；接受NAR的患者在残肝部分复发时有更大机会进行第二次肝切除。但由于更好的肿瘤清除和长期生存优势，既往推荐采用AR而非NAR。完全的肝脏解剖切除伴随着潜在“携带肿瘤”的门静脉分支地系统清除，可以控制肝段的血行微转移。因此，应重视AR以实现更完整的病变根治切除。

部分基于分子生物学指导的患者，AR或可较NAR带来更多治疗获益。近期，Margonis等报道AR改善了KRAS突变CRLM患者的无复发生存。KRAS突变代表肿瘤更具侵袭性的生物学行为，增加了血管侵袭和血行扩散的可能性。在CRC中，NRAS突变、BRAF突变和右半结肠癌等因素也与肿瘤生物学行为相关。这些特定因素可能会干扰既往研究分析，忽视AR带来的潜在肿瘤学获益。因此，该研究假设部分与肿瘤生物学行为相关的因素会影响AR的潜在获益。研究者采用完整的亚组分析评估了接受AR和NAR的CRLM患者之间的复发率，筛选出更有可能从进行AR中获益的患者特征以进一步探讨。

研究方法与队列

该研究回顾性收集了2012年6月至2019年5月期间行肝切除的729例CRLM患者。其中，235例（32.2%）接受AR，494例（67.8%）接受NAR。根据KRAS/NRAS/BRAF突变和原发肿瘤部位，将患者分为以下亚组队列：（a）基因突变CRLM队列（N=343）；（b）基因野生型CRLM队列（N=386）；（c）右半CRC CRLM队列（N=145）；（d）左半CRC CRLM队列（N=584）。在全亚组分析中比较AR和NAR的治疗效果。肿瘤无复发生存期（RFS）采用分层log-rank检验评估，并采用Kaplan-Meier和Cox比例风险法进行汇总。

研究结果

总CRLM队列中的RFS和肝内RFS

总CRLM队列的随访中位时间为33.1个月。1年、2年和3年的RFS率分别为61.2%、39.2%和30.2%；1年、2年和3年的肝内RFS率分别为66.3%、50.0%和41.1%。接受AR和NAR患者的中位RFS分别为22.9个月和14.6个月（HR=0.762，95%CI 0.625~0.928；P=0.007）（图1A）；接受AR和NAR患者的中位肝内RFS分别为34.8个月和18.2个月（HR=0.679，95%CI 0.543~0.849；P=0.001）（图1B）。CRLM队列中AR组和NAR组之间的RFS和肝内RFS的显著差异应谨慎解读，因为AR组和NAR组之间的CRLM特征存在不平衡（NAR组的CRLM数量更多，双侧CRLM更多，基因突变更多）。

图1.总CRLM队列中按切除类型分层的RFS和肝内RFS的Kaplan-Meier曲线

AR与NAR组RFS和肝内RFS的亚组分析

CRLM队列预定义亚组的RFS和肝内RFS的结果与总CRLM队列的结果基本一致（图2）。相较于NAR组，接受AR的基因突变（KRAS/NRAS/BRAF）或右半结肠癌患者的RFS（基因突变：中位生存期23.2个月vs 11.1个月，P<0.001；右半：中位生存期31.6个月vs 11.5个月，P<0.001）和肝内RFS（基因突变：中位生存期>36个月vs 13.4个月，P<0.001；右半：中位生存期>36个月vs 11.7个月，P<0.001）显著改善。

图2. CRLM队列预定义亚组中RFS和肝内RFS的风险比

基因突变亚组中AR的疗效结果

在基因突变的CRLM队列中，接受AR较NAR的患者RFS显著改善（HR=0.490；95%CI，0.360~0.667；P＜0.001），肝内RFS也显著改善（HR=0.410；95%CI，0.283~0.584；P<0.001）（图3A，C）。多变量分析结果显示，AR仍是RFS和肝内RFS更优的独立预后因素（图4）。相反，在基因野生型亚组队列中，接受AR患者的RFS和肝内RFS与接受NAR患者相比无显著差异（P>0.05）（图3B，D；图4）。

右半CRC亚组中AR的疗效结果

在右半CRC CRLM队列中，接受AR的患者RFS（HR=0.403; 95%CI，0.250~0.648; P< 0.001）和肝内RFS（HR=0.340; 95%CI，0.196~0.589; P< 0.001）显著改善（图3E，G）。而在左半肿瘤患者亚组队列中，与NAR组患者相比，AR组患者具有相似的RFS和肝内RFS（P>0.05，无显著差异）（图3F，H;见图4）。

图3. CRLM队列亚组中按切除类型分层的RFS和肝内RFS的Kaplan-Meier曲线

图4. CRLM队列预定义亚组中RFS和肝内RFS多变量分析后的校正风险比

小结

该研究提示，基因突变或右半CRC CRLM患者从AR中获益较NAR更大，这为临床治疗中AR或NAR选择决策带来了参考与指导。此外，该研究也存在一定的局限性。首先，这是一项回顾性研究，可能存在选择偏倚；其次，由于入组患者数量有限，且右半CRC的样本量不够大；第三，关于切缘宽度和切缘状态的数据不完整，切缘宽度与肿瘤侵袭性生物学行为的关系需进一步探讨。

参考文献

Chang W, Chen Y, Zhou S, et al. Anatomical resection improve relapse-free survival in colorectal liver metastases patients with KRAS/NRAS/BRAF mutation or right-sided colon cancer: a retrospective cohort study [published online ahead of print, 2023 Aug 1]. Int J Surg. 2023;10.1097/JS9.0000000000000562.

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-Astrid