2021年4月，JTO（Journal of Thoracic Oncology）就洛拉替尼是否应被视为ALK阳性晚期NSCLC患者的一线治疗首选，Sai-Hong Ignatius Ou教授和David Ross Camidge教授分别发布了非常精彩的正反辩论文章，如今两年过去， CROWN研究长期随访结果陆续公布，回看过去的巅峰辩论，如今是否需要用新的眼光考量？在此之前，先让我们简单回顾两位教授当年辩论的主要内容。
回顾巅峰辩论：Sai-Hong Ignatius Ou教授vs David Ross Camidge教授
Sai-Hong Ignatius Ou教授：支持洛拉替尼作为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗首选
基于2020年CROWN研究公布的初步数据[1]，Sai-Hong Ignatius Ou教授支持洛拉替尼作为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗首选主要有6个理由：第一，洛拉替尼在评估的无进展生存期（PFS）方面，取得了最低的总体风险比（HR）为0.28（95% CI：0.19–0.41）。第二，洛拉替尼中枢神经系统 (CNS) 渗透性更好，且针对脑转移患者的PFS的HR值更低；第三，在多种ALK融合基因突变亚型中，洛拉替尼最具广谱性；第四，所有的ALK抑制剂都有独特的副作用，洛拉替尼因不良事件导致的停药率相对较低，且不良反应可控；第五，洛拉替尼能有效改善患者整体生活质量(QoL)；第六，连续使用二代ALK抑制剂会导致可能导致ALK双突变，可能会对所有当前可用的 ALK 抑制剂具有泛抗性。
David Ross Camidge教授：反对洛拉替尼ALK阳性晚期NSCLC一线治疗首选
David Ross Camidge教授对于洛拉替尼作为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗首选，主要提出了[2]点担忧2：第一，洛拉替尼一线治疗是否能取得最理想的OS，证据尚不充分；第二，洛拉替尼的不良反应除了高甘油三酯血症和高胆固醇血症外，最重要的是对于患者神经系统功能的影响，这些不良反应不容忽视。
2022 JTO杂志：Dr. Ou教授再评CROWN研究，多个观点强力支持洛拉替尼一线首选地位
2022年末，Sai-Hong Ignatius Ou教授在JTO杂志再次发表了一篇关于CROWN研究第二次期中分析结果更新的评论文章[3]，详细阐述了洛拉替尼作为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的七大优势！
随访36.7个月，洛拉替尼一线治疗PFS HR进一步降低，有望实现超长mPFS
CROWN研究超过3年长期随访研究结果显示，洛拉替尼根据盲态独立中心评估（BICR）的中位无进展生存期（mPFS）仍未达到，总人群的BICR的HR为0.27（95% CI：0.18-0.39），相比2020年公布的PFS HR为0.28（95% CI：0.19–0.41），疾病进展或死亡风险进一步降低，PFS获益有持续增加趋势。洛拉替尼3年的PFS率高达63.5%。相比于ALEX研究中阿来替尼的3年PFS率（46.4%）和ALTA-1L研究中布格替尼的3年PFS率（43%），后两者3年PFS率均未超过50%（图1）。据Dr. Ou推测预估，洛拉替尼mPFS的时间很可能在5到6年之间（即mPFS可长达60个月或更长）。而相对ALEX研究阿来替尼的mPFS为25.7个月，ALTA-1L研究布格替尼的mPFS为24个月，洛拉替尼作为一线治疗给患者带来超长的mPFS，令人期待！
图1：洛拉替尼是唯一3年PFS率超过60% 的ALK-TKI
洛拉替尼一线治疗3年超90%的ITT患者未出现颅内进展
CROWN研究超过3年随访数据显示，92.3%的ITT人群接受洛拉替尼治疗未出现CNS 进展（图2A），HR为0.08（0.040-0.174）。112例基线无脑转移患者接受洛拉替尼治疗后，仅有1例患者出现CNS疾病进展，3年无颅内进展率高达99.1%，HR为0.02（95%CI：0.002-0.136）（图2B）。72.8%的基线脑转移人群接受洛拉替尼治疗未出现CNS进展，HR为0.10（95%CI：0.037-0.268）（图2C）。洛拉替尼延缓基线无脑转移患者的CNS进展，是其在CROWN研究中实现超长mPFS的有利因素之一。
图2：CROWN研究，ITT人群（A）、基线无BM（B）和基线BM患者（C）的无颅内进展率CNS：中枢神经系统；BICR：独立评审委员会；ITT：意向治疗人群
携带EML4-ALK V3的NSCLC患者接受洛拉替尼治疗mPFS可长达33.3个月
针对EML4-ALK变异体3（v3）顽固难治亚型，CROWN研究亚组显示，18例EML4-ALK v3患者接受洛拉替尼治疗的mPFS为33.3个月（95% CI：14.7-NR）,与克唑替尼相比HR低至0.15（95% CI：0.05-0.45）。在ALEX研究中，25例EML4-ALK v3患者接受阿来替尼治疗的mPFS为17.7个月，HR为0.32（95%CI：0.20-0.52）。在ALTA-1L研究中，23例EML4-ALK v3患者接受布格替尼治疗的mPFS为个16.0月（95% CI：6.3-NR），与克唑替尼相比HR为0.81（95% CI：0.32-2.05）。
伴有TP53突变ALK阳性晚期NSCLC接受洛拉替尼治疗的mPFS可长达20.5个月
同样，TP53作为ALK阳性晚期NSCLC患者的不良预后因素，CROWN研究亚组显示，患者伴有TP53突变接受洛拉替尼 vs 克唑替尼治疗的mPFS为20.5个月（95% CI：14.8-NR） vs 7.2个月（95% CI：5.3-10.3）。在ALTA-1L研究中，伴有TP53突变的ALK阳性晚期NSCLC患者接受布格替尼vs克唑替尼治疗的mPFS为18.0个月（95% CI：5.6-NR）vs 7.4个月（5.6-13.0）。因此，在ALK阳性晚期NSCLC伴有TP53突变患者中，洛拉替尼治疗后的mPFS更长，疾病进展风险更低。
在CROWN研究，洛拉替尼一线治疗导致CNS AEs的发生率低且可控
作为大众比较重视的神经系统的影响，CROWN研究更新数据进一步给出了证明，洛拉替尼3年内 CNS AEs发生率随用药时间延长明显降低，且3年后仅有非常少1级不良反应（图3）。59%的患者在没有干预的情况下缓解。6.8%（7/103）的AEs剂量减少可缓解。此外，因CNS AE调整洛拉替尼用药量，不会影响患者的颅内疗效。洛拉替尼组和克唑替尼组患者因AEs导致永久停药的比例分别为7.4% 和9.9%。且在CROWN研究期间，接受洛拉替尼治疗的患者健康状态得到维持。
图3：按时间推移及级别划分的CNS AE的发生率
一线接受洛拉替尼治疗较克唑替尼，患者整体一线+二线治疗的PFS2更长
ALK阳性晚期NSCLC患者，一线接受洛拉替尼治疗之后，并不意味着无药可医，相反其后续治疗有效性较克唑替尼更好。2022年ASCO大会更新的CROWN研究中，一线接受洛拉替尼治疗的患者较克唑替尼，其PFS2（一线+二线治疗的PFS）显著延长（洛拉替尼组vs 克唑替尼组的mPFS2：未达到vs 39.6个月，HR=0.45，95% CI：0.30-0.67）。洛拉替尼组vs克唑替尼组的3年PFS2率：74% vs 51.7%（图4）。
图4：CROWN研究，一线接受洛拉替尼治疗的患者较克唑替尼的PFS2
洛拉替尼一线治疗，亚洲人群与全球人群接获益相似，且停药率更低
中国人群作为东亚人种，与其他人种在药物代谢、药物疗效、耐受性等方面可能存在差异，洛拉替尼在亚裔人群中的数据对国内患者意义重大。CROWN研究亚洲亚组更新数据显示，亚洲人群一线接受洛拉替尼治疗的3年PFS率为61%（BICR）和63%（INV），与CROWN研究全球人群的3年PFS率63.5%（BICR）相似（图5）。而且，亚洲人群接受洛拉替尼治疗的停药率只有5%，而接受克唑替尼治疗的停药率为13%。表明洛拉替尼在亚裔人群中的疗效与全球人群高度一致，且安全性良好。
图5：CROWN研究，洛拉替尼一线治疗亚洲人群的PFS获益趋势与ITT人群高度一致
总结
洛拉替尼作为第三代ALK-TKI，无论是超长的mPFS还是惊艳的颅内控制疗效，都展示了其作为一线治疗的王者实力。安全性方面，长期随访结果也进一步证实，洛拉替尼的CNS AE发生率随治疗时间延长而逐步降低，且大部分患者在未临床干预下得到缓解。以发展的眼光看待ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗选择，Dr. Ou教授根据CROWN研究公布的最新数据，分别从疗效、安全性、以及难治性突变人群等多个方面，全面论证了洛拉替尼作为一线治疗的7大优势，再次向我们证明洛拉替尼一线治疗首选，实至名归！
1.Nagasaka M, Ou SI. J Thorac Oncol. 2021 Apr;16(4):532-536.
2.Camidge DR. J Thorac Oncol. 2021 Apr;16(4):528-531.
3. Nagasaka M,et al.J Thorac Oncol . 2022 Nov 29;S1556-0864(22)01880-9.
4.单帅帅,等 . 中华小儿外科杂志, 2020, 41(2) : 107-111.
5.Non-Small Cell Lung Cancer Version 3.2023 —V1, 2021.
6.Non-Small Cell Lung Cancer Version 3.2023 — V3, 2023.
7.Hendriks LE, et al. Ann Oncol. 2023 Jan 23:S0923-7534(22)04781-0.
8.中国临床肿瘤学会.非小细胞肺癌诊疗指南2023.
排版编辑：YJK
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