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2023 WCLC | 探索肿瘤免疫治疗的分子驱动因素，破解免疫治疗的应用障碍

2023年08月23日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一年一度的由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的世界肺癌大会（WCLC）即将于2023年9月9日~12日在新加坡召开，日前，WCLC官网已公布大部分摘要。本期【肿瘤资讯】小编带您抢先一览肿瘤免疫的分子驱动因素相关进展！

OA18.03TP53突变NSCLC表面组揭示一种具有免疫疗法脆弱性的独特亚型，其特征是同时存在PTPRD突变体

背景

TP53突变的非小细胞肺癌（NSCLC）被认为具有高度异质性，无法接受有效的靶向治疗。尽管NSCLC的免疫疗法已经取得了显著进展，但TP53突变的NSCLC患者能否从免疫疗法中获益以及目标人群是否具有分子特异性仍有待阐明。

方法

采用无监督NMF（非负矩阵分解）聚类方法，根据表面组识别出不同的TP53突变NSCLC亚群。通过免疫检查点抑制剂（ICB）临床队列的生存结果进行验证，通过转录组和基因组分析区分免疫疗法易感亚群和目标亚群的决定性突变基因。绘制了具有决定性突变基因的NSCLC患者单细胞转录组图谱，以破译其分子机制。

结果

通过对NSCLC的表面组、转录组和基因组数据进行综合分析，研究者发现了TP53突变NSCLC的六大亚组。TP53/PTPRD共突变亚组（TP）在ICB临床队列中从免疫治疗中获益最大。与其他亚组相比，TP亚组的特点是免疫反应相关通路的富集和较高的TP53/PTPRD共突变比例（TP53/PTPRD co-mutant，TPP）。单细胞转录组分析发现，在TP患者中，CXCL13+NKT细胞（NK样T细胞）聚集，T细胞中MTs（金属硫蛋白）表达升高。进一步分析表明，cGAS-STING和IFN-β信号通路在TP亚组中明显上调。从机理来看，PTPRD突变通过招募CXCL13+NKT并通过cGAS-STING通路上调T细胞中MTs的表达，从而改变了免疫微环境。

结论

PTPRD突变可通过cGAS-STING通路产生主动免疫编辑，并增强TP53突变NSCLC的免疫疗效。靶向PTPRD可能改变PTPRD野生型TP53突变NSCLC患者的免疫耐受状态。

OA18.04肿瘤衍生补体C3作为STK11突变NSCLC的治疗靶点

背景

以PD-1/-L1检查点抑制剂（ICI）为代表的免疫疗法的应用极大地改变了晚期NSCLC的治疗。然而，仍有很大一部分NSCLC患者并没有从ICI治疗中获益。约15%-20%的非鳞状NSCLC患者存在STK11突变，已被确定为对ICI治疗反应不佳且现有疗法预后不佳的基因组亚群。

方法

对ICI适度敏感的KRAS突变同源CMT167肿瘤细胞模型被应用于该研究。利用CRISPR/CAS-9核糖核蛋白转染技术（IDTalt-R）生成同种基因敲除细胞系。利用10x基因组学平台进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq）。在福尔马林固定石蜡包埋组织上进行Nanostring nCounter图谱分析，该组织来自24例携带或不携带STK11突变的初治KRAS突变人类NSCLC。

结果

将STK11基因敲除（STK11-KO）的小鼠肿瘤细胞植入免疫功能正常的小鼠体内会导致小鼠对ICI的敏感性降低，scRNA-seq显示肿瘤微环境（TME）中的CD8+T细胞显著减少，TME中的中性粒细胞（PMN）显著增加。对肿瘤区间差异表达基因的分析表明，CREB转录程序增加，PD-L1表达减少，这与其他STK11基因敲除模型类似。研究者还注意到，STK11-KO细胞中补体途径基因（包括中心介质C3）的表达明显增加。对一组特征明确的临床人类肿瘤患者样本进行的纳米分析证实，在STK11突变的人类NSCLC样本中，补体C3的表达存在差异。对携带STK11突变和无STK11突变的人类NSCLC细胞系的分析也证实，STK11突变细胞中的C3转录和蛋白表达增加。基因敲除STK11和野生型LKB1的恢复表明，C3的表达受LKB1表达的调节，基因敲除STK11突变NSCLC人细胞系中的C3可使肿瘤异种移植在免疫缺陷小鼠体内的生长适度降低。在同源STK11-KO小鼠模型中C3基因的敲除导致免疫功能正常小鼠的肿瘤形成几乎消失。通过使用免疫缺陷小鼠和C3-/-基因敲除小鼠，确定了这种效应依赖于肿瘤衍生的C3和免疫介导。C3基因敲除细胞的RNA-seq分析发现，强大的PMN趋化吸引剂CXCL2/IL-8显著减少，而CXCL2/IL-8通过受体CXCR2介导PMN募集。Cxcr2抑制剂与ICI联合治疗可显著抑制STK11-KO肿瘤生长。

结论

补体途径是先天性免疫系统的核心部分，新数据已确定局部肿瘤诱导的补体途径效应物的产生有别于外周补体成分。肿瘤产生的补体因子可调节肿瘤信号传导，TME促进肿瘤生长和免疫逃逸。该研究表明，补体途径是STK11突变型NSCLC的潜在治疗靶点，STK11-KO肿瘤的生长依赖于肿瘤产生的C3抑制T细胞免疫，而这些效应可能是通过Cxcr2信号轴在TME中募集PMN介导的。

OA18.05伴脑转移的寡转移NSCLC的肿瘤免疫微环境分析

背景

在NSCLC中，脑部是常见的转移部位。在全身肿瘤负荷有限的寡转移NSCLC中，对所有转移部位进行局部消融治疗（LAT）并结合全身治疗可改善预后。然而，选择患者进行局部消融治疗仍是一项核心挑战。进一步了解寡转移状态下的肿瘤免疫微环境，有助于实现个性化治疗。在此，研究者对原发性NSCLC及其相应的脑转移灶进行了基因谱分析和免疫基因表达分析。

方法

研究者确定了51例患有同时发生（<3个月）或接近同时发生（>3个月）脑转移瘤的寡转移NSCLC患者，患者均接受了原发肿瘤和脑转移瘤的手术切除。通过靶向新一代测序技术，对福尔马林固定石蜡包埋组织进行了原发肿瘤及其相应转移灶的基因鉴定。此外，还对匹配组织标本的770个免疫相关基因进行了基于mRNA的表达分析。

结果

对48例配对样本成功进行了靶向测序和免疫分析，其中包括36例腺癌、4例鳞癌、4例腺鳞癌和4例大细胞肺癌。33例原发肿瘤（69%）和41例脑转移瘤（85%）存在致癌基因改变。原发肿瘤的驱动基因突变最常保留在相应的脑转移瘤中（31/33，93.9%）。最常见的致癌驱动基因是KRAS突变（21例）和EGFR突变（4例）。免疫基因表达谱分析显示，与原发肿瘤相比，脑转移瘤总体为免疫微环境上受到抑制的冷肿瘤。

结论

在寡转移NSCLC中，大多数脑转移瘤都保留了原发肿瘤的基因改变。免疫基因表达分析表明，脑转移瘤的肿瘤免疫微环境受到抑制，这表明在这一人群中可能需要采用不同的治疗方法。

OA18.06SOX9通过抑制抗肿瘤免疫驱动KRAS诱导的肺腺癌进展

背景

癌症驱动因素与肿瘤微环境之间的相互作用会影响抗肿瘤治疗的疗效。SOX9转录因子可确保组织的正常发育和功能维持，并进而促进肿瘤进展。然而，SOX9在肺腺癌（LUAD）或任何癌症中的驱动作用仍不清楚。此外，SOX9对肿瘤微环境的影响也尚未阐明。

方法

研究者在KRAS G12D驱动的小鼠LUAD模型中应用CRISPR/CAS9和Cre-LoxP基因敲除方法，探索了SOX9驱动肺腺癌发生和发展的机制。研究者通过免疫分析、基因表达、RT-qPCR和免疫组化分析对结果进行了验证，随后在人肺腺癌中通过大体和单细胞基因表达谱和免疫组化分析证实了研究结果。
结果：SOX9缺失可明显减少肺肿瘤的发生、负荷和进展，从而显著延长总生存期。SOX9在体外持续推动类器官生长，但与免疫抑制小鼠相比，SOX9在免疫抑制小鼠中推动肿瘤生长的作用明显减弱。SOX9可抑制免疫细胞浸润，并抑制肿瘤相关的CD8+T细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞的功能。值得注意的是，SOX9能显著提高胶原蛋白相关基因的表达，并大幅增加胶原纤维。

结论

SOX9增加肿瘤硬度并抑制肿瘤浸润树突状细胞，从而抑制CD8+T细胞和NK细胞的浸润和活性。因此，SOX9驱动KRAS G12D突变肺肿瘤进展，并至少部分通过调节肿瘤微环境来抑制抗肿瘤免疫。

参考文献

1.OA18.03Surfaceome of TP53-Mutant NSCLC Reveals a Distinct Subtype with Immunotherapy Vulnerability, Characterized by Co-occurring PTPRD Mutant.2023 WCLC.
2.OA18.04Tumor-Derived Complement C3 as a Therapeutic Target in STK11 Mutant Non-Small Cell Lung Cancer.2023 WCLC.
3.OA18.05Tumor Immune Microenvironment Profiling in Oligometastatic Non-Small Cell Lung Cancer with Brain Metastases.2023 WCLC.
4.OA18.06SOX9 Drives KRAS-Induced Lung Adenocarcinoma Progression Through Suppression of Anti-Tumor Immunity.2023 WCLC.

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
排版编辑：肿瘤资讯-Astrid