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【35under35】帖红涛医生：奥希替尼稳居可手术切除的EGFR突变阳性NSCLC辅助治疗的“王者”地位——ADAURA研究

2023年08月23日

作者：帖红涛

医院：重庆医科大学附属第一医院

帖红涛

主治医师

重庆医科大学附属第一医院胸外科/心脏大血管外科
重庆市中青年医学高端人才
国家优秀自费留学生奖学金获得者
重医附一院青年卓越人才
重庆医科大学未来医学青年创新团队负责人
兼任中国胸心血管外科临床杂志青年编委、BMC Cardiovascular Disorders杂志编委、Frontiers in Cardiovascular Medicine客座编辑等。
博士毕业于德国明斯特大学医院心胸外科，主要研究方向为早期肺癌的外科治疗、缺血再灌注机制研究。
主持国家自然科学基金、重庆市自然科学基金及院系级课5项。
在《The Journal of Heart and Lung Transplantation, IF: 13.4》、《Circulation: Heart Failure; IF:10.4》、《Critical Care: IF:9.7》、《European Journal of Cardio-Thoracic Surgery》等杂志发表SCI论文40余篇，其中第一作者/通讯作者25篇，累积引用800余次.

奥希替尼作为第三代EGFR-TKI，AURA3和FLAURA研究证实了奥希替尼优于吉非替尼和厄洛替尼，及其在远处转移，尤其是降低脑部转移中的优异效果。优异的临床效果促使奥希替尼成为EGFR突变的晚期NSCLC一线治疗及EGFR TKI治疗进展后T790M突变晚期NSCLC的标准治疗。奥希替尼在晚期NSCLC中的出色表现，ADAURA研究应运而生，探索其在术后辅助治疗领域中的作用。

ADAURA研究是一项全球多中心、III期、双盲、随机对照临床试验，旨在评估奥希替尼辅助治疗在EGFR突变阳性的完全切除术后NSCLC患者（IB-IIIA）中的疗效和安全性。研究共纳入682名携带EGFR基因19Del/L858R突变的患者，研究并没有采用辅助靶向对比辅助化疗的研究设计，而且根据研究者评估后可使用或不使用辅助化疗之后再随机1:1比例分组。其中339名患者接受3年奥希替尼80mg qd治疗，343名患者接受安慰剂治疗。主要研究终点为研究者评估的II-IIIA期DFS，次要终点包括IB-IIIA期DFS、OS、健康相关生命质量（Health related quality of life，HRQoL）和安全性。

在2020年，由于压倒性疗效，ADAURA研究提前揭盲，宣布了DFS主要终点，该研究发表于2020年9月《新英格兰医学杂志》（NEJM）。研究结果显示，在II-IIIA期患者中，奥希替尼组和和安慰剂组患者的2年DFS率分别为90%（95%CI：84%-93%）和44%（95%CI：37%-51%），提示奥希替尼辅助治疗降低II-IIIA期EGFR突变NSCLC复发和死亡风险高达83%（HR=0.17，95CI% CI：0.11 to 0.26，P<0.001）；在整体人群（IB-IIIA期）中，奥希替尼组和安慰剂组的2年DFS率分别是89%（95%CI：85%-92%）和52%（95%CI：46%-58%），提示奥希替尼辅助治疗可以降低IB-IIIA期EGFR突变NSCLC复发和死亡风险高达80%（HR=0.20，95%CI：0.14-0.30，P<0.001）。

值得关注的是，在针对IB患者的亚组分析中发现，奥希替尼组和安慰剂组的2年DFS率分别是88%（95%CI：78%-94%）和71%（95%CI：60%-80%），提示奥希替尼辅助治疗可以降低IB期EGFR突变NSCLC复发和死亡风险达61%（HR=0.39，95%CI：0.18-0.76）。研究中有60%的患者（410/682）接受了辅助化疗，治疗周期的中位数为4个周期，在各治疗组之间保持一致。亚组分析结果表明，无论患者之前是否接受过辅助化疗，奥希替尼辅助治疗都能显著减少患者的疾病复发或死亡风险，并且在不同分期中均获得一致的临床益处。此外，奥希替尼可以降低82%的脑部复发转移和死亡风险（HR=0.18，95%CI：0.10-0.33），且安全性好。

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2023年6月NEJM杂志发布最新的随访结果及长期生存结局研究结果。经过额外2年的随访，最新研究结果发现，奥希替尼辅助治疗可以降低II-IIIA期EGFR突变NSCLC复发和死亡风险77%（HR=0.23），降低IB-IIIA期EGFR突变NSCLC复发和死亡风险73%（HR=0.27），降低脑部复发转移和死亡风险64%（HR=0.36），其临床获益与初始分析结果一致。在长期生存结局方面，II-IIIA期NSCLC患者中，奥希替尼组和安慰剂组的5年OS率分别为85%（95%CI：79%-89%）和73%（95%CI：66%-78%），提示奥希替尼可以降低II-IIIA期EGFR突变NSCLC的死亡风险为51%（HR=0.49，95%CI：0.33-0.73，P < 0.001。在全人群（IB-IIIA期）中，奥希替尼组和安慰剂组的5年OS率分别为88%（95%CI：83%-91%）和78%（95%CI：73%-82%），提示奥希替尼可以降低IB-IIIA期EGFR突变NSCLC死亡风险也是51%（HR = 0.49，95.03%CI 0.34-0.70，P＜0.001）。

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奥希替尼治疗使手术切除后EGFR突变NSCLC患者的5年生存率绝对值提高近10%，同时相对死亡风险降低了51%。这一显著的OS改善既有统计学意义，又具有临床实际意义，使其成为首个也是目前唯一在EGFR突变阳性NSCLC辅助治疗临床研究中，实现显著OS获益的EGFR-TKI。

在安全性方面，延长随访后，ADAURA研究与之前的研究相一致，≥3级不良反应发生率较低。在接受奥希替尼辅助治疗的患者中，相对于对照组，其HRQoL没有临床上显著差异。

ADAURA研究结果的发表，让奥希替尼稳居EGFR突变阳性的可手术切除NSCLC辅助治疗的“王者”地位。相对于以往的靶向辅助治疗研究，呈现出一系列独特的设计特点和令人瞩目的结果：首先，该研究的独特之处在于其纳入的研究人群。以往的靶向辅助治疗研究主要针对II-III期患者，而ADAURA研究将研究人群扩展至IB-III期的NSCLC患者，其中约三分之一为IB期患者。这一设计不仅进一步拓展了靶向辅助治疗的适用范围，还有助于更好地反映真实临床实践情况。同时，该研究允许完全切除术后的患者选择是否接受辅助化疗，从而更贴合患者个体需求，不损害部分患者从辅助化疗中获益的机会。其次，ADAURA研究对治疗时间的考虑也是与众不同之处。鉴于II-III期NSCLC患者的术后中位复发时间约为18个月，以往的靶向辅助治疗研究通常持续2年。然而，在ADAURA研究中，考虑到研究纳入了IB期患者，治疗时间延长至3年。这一调整进一步延长了患者接受靶向治疗的时间，可能是其获得持续DFS和转化为OS获益的关键因素之一。此外，相比过去仅在单一国家或地区开展的研究，ADAURA研究是一项全球性研究，涵盖了来自多个国际中心的患者，使得研究结果更具有广泛的代表性和推广价值。最后，考虑到辅助治疗研究整体历时长、NSCLC患者对于“无瘤生活”期待等原因，该研究的主要研究终点选择DFS，而并非总生存期（OS），这样的设计也引起了一些争议。

在未来的研究中，我们仍然面临许多值得探索的问题。首先，如何进一步优化奥希替尼的治疗方案将是一个重要的课题。这可能涉及到剂量调整、联合治疗策略以及治疗持续时间的最佳确定，以实现最大的疗效和最小的毒副作用。另外，需要更精准地识别那些能够从奥希替尼辅助治疗中获益的患者人群。这可能涉及到分子标志物的筛选、肿瘤特征的分析等，以便在临床实践中更准确地选择适合的患者进行治疗。关于奥希替尼的用药时间，目前推荐的是持续治疗至疾病复发或无法耐受的毒性或治疗达到3年。然而，是否存在更长时间的治疗能够带来更多的获益，还需要进一步研究来回答。类似地，少见EGFR突变患者是否能够从奥希替尼的治疗中获益，也需要更多的数据来支持。最后，是否有其他EGFR-TKI药物能够替代奥希替尼的位置，也是一个需要深入研究的问题。临床试验和实践经验的累积将有助于更好地了解不同药物在不同情况下的效果和安全性。综上所述，未来的研究将继续深入探讨这些问题，以便为临床医生和患者提供更精准、个体化的治疗策略。我们期待着这些问题的答案能够为肺癌患者的治疗带来更大的进步。

参考文献

1. Wu YL, Tsuboi M, He J, et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020;383(18):1711-1723. doi:10.1056/NEJMoa2027071
2. Tsuboi M, Herbst RS, John T, et al. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med. 2023;389(2):137-147. doi:10.1056/NEJMoa2304594