天津医科大学肿瘤医院 肿瘤分子诊断中心
中国抗癌协会肿瘤标志专委会伴随诊断与治疗专家委员会委员
主要研究方向为基因结构变异作为肿瘤标志物的机制研究。作为课题负责人主持国家自然科学基金2项，天津市自然科学基金1项。以第一/共同第一作者在Molecular Cancer,Cancer Research, Biomaterials等高水平学术期刊发表SCI学术论文9篇，其中10分以上3篇，单篇最高影响因子37.3。获得国家发明专利1项。
1. 非小细胞肺癌治疗现状
非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的大多数（约85%），其中20%-30%为肺鳞癌亚型[1]。肺鳞癌和吸烟密切相关，90%以上的鳞癌患者都是吸烟者，多见于老年男性患者（不吸烟肺癌患者以肺腺癌为主）。自20世纪90年代以来，由于戒烟计划的努力，在许多工业化国家，肺鳞癌相对于腺癌的发病率已有所下降[1]。尽管在癌症治疗方面取得了重大突破，但由于缺乏针对肺鳞癌的有效的特异性治疗方法，使得晚期患者的治疗选择很少。
近年来，程序性死亡-1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂的发现对非小细胞肺癌患者，特别是早期疾病患者产生了巨大的影响[2,3]。临床试验结果显示，在PD-L1肿瘤表达评分（TPS）为21%的II-III期NSCLC中加入atezolizumab可显著降低复发风险（风险比[HR]，0.66）[2]。新辅助治疗纳武单抗和化疗能达到37%的应答率[3]。尽管目前尚缺乏成熟的总生存期（OS）数据，但PD-(L)1抑制剂的新辅助和辅助治疗带来了长期疾病控制和治愈的希望。在局部晚期不可切除疾病的患者中，研究显示巩固德瓦鲁单抗减少了远处转移，患者拥有更好的OS（HR，0.68）[4,5]。但实际上，大多数肺鳞癌患者诊断为晚期，全身治疗选择有限，疾病相关死亡率高。即使添加PD-(L)1抑制剂，一线联合免疫治疗和化疗的肺鳞癌患者的中位OS仅为17.1个月[6,7]。
PD-(L)1抑制剂对非小细胞肺癌亚型无选择性。在临床试验中，PD-(L)1抑制剂在肺鳞癌和肺腺癌中均表现出很好的疗效[2,5,8,9]。与PD-L1阴性的NSCLC相比，对PD-L1高表达的NSCLC患者使用PD-(L)1抑制剂治疗效果更好。但实际上，PD-L1在肿瘤细胞上是连续表达的，因此不算一个明确的生物标志物。我们知道，肺腺癌中常见的致癌驱动突变是非常好的治疗靶点。晚期EGFR突变的非鳞NSCLC患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）反应良好，治疗的中位生存期超过3年[10-11]。然而，在肺腺癌中发现的常见驱动突变很少在肺鳞癌中发现。由于治疗选择较少，晚期肺鳞癌患者与肺腺癌患者相比表现较差。肺鳞癌具有复杂的肿瘤基因组学，对致癌途径相互作用的机制理解有限，以及缺乏具有代表性的小鼠模型，这些因素使得肺鳞癌的药物开发一直具有挑战性。鉴于如此高的死亡率，迫切需要开发针对肺鳞癌的治疗方法。目前，针对肺鳞癌治疗已经开展了多项临床试验。
2.肺鳞癌的病因学和生物学起源
生物学上，与肺腺癌相比，肺鳞癌与其他部位（如食管、头颈部、肛门生殖器区域和皮肤）发生的鳞状细胞癌有很多的共同点[12-14]。此外，亚洲和非亚洲亚群之间的比较基因组分析表明，在不同种族的人群中存在相似的突变谱[15]。鳞状细胞癌之间的相似性可能与环境致癌物的作用有关。发生鳞状细胞癌的常见危险因素是吸烟、酒精和感染，如人乳头瘤病毒（HPV）和EB病毒，它们会导致慢性DNA损伤。吸烟产生的致癌物会形成DNA加合物，扭曲DNA螺旋，导致编码异常和修复错误。随着时间的推移，突变积累，导致不受控制的细胞生长和恶性转化[16]。
分子水平上，鳞状细胞癌的特点是基因突变率高，染色体不稳定。鳞状细胞癌中常见的染色体变异模式可分为几大类，主要包括①鳞状细胞分化途径相关基因的异常表达（NOTCH，SOX2，TP63），②细胞周期调控相关基因的缺失（TP53，RB1，CDKN2A，MYC），③致癌信号，比如RAS和PI3K通路的上调，④表观遗传调控因子（KMT2D，NSD1，KDM6A）的异常表达[13,14,16-18]。此外，也有科学家提出利用在起源细胞中发生的致癌突变的类型和数量来确定肿瘤的分化特征和侵袭性[14]。
从分化角度来看，鳞状细胞癌的特点是肿瘤细胞群在不同分化阶段具有高度的细胞异质性[14]。近年来，随着新型获得性耐药机制越来越多地在临床中被发现，对于细胞可塑性机制的探索成为研究热点。在选择压力下，细胞可塑性通过改变其表型来实现生存适应[19,20]。细胞通过可塑性发生转化后，肿瘤细胞将致癌信号转移到新的生存途径，导致治疗耐药性。目前描述最多的是EGFR突变体肺腺癌在治疗的选择性压力下转化为小细胞肺癌或肺鳞癌。虽然这些细胞保留了初始EGFR突变，但转化的肺鳞癌通常对进一步的EGFR抑制疗法没有应答[19]。KRAS突变体肺腺癌的鳞状转化也被发现为KRAS G12C靶向治疗耐药的机制[21]。因此，肿瘤细胞可塑性解释了治疗耐药的重要机制。细胞命运的决定因素及其依赖途径是新生和转化肺鳞癌的潜在靶点。
3. 肺鳞癌传统疗法
肺鳞癌治疗取决于分期，主要疗法包括手术、化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗或这些治疗方法的组合。很多临床试验正在寻找肺鳞状细胞癌治疗的新方式，以及确定哪种治疗方法是最有效的辅助新方式[22,23]。然而，在肺鳞癌中区分驱动突变和非驱动突变非常具有挑战性，这是由于肺鳞癌中高突变负荷（肺鳞癌的平均突变负荷为8.1/Mb，而所有肿瘤亚型的平均突变负荷为1.8/Mb）[24,25]。因此尽管以受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂为代表的靶向治疗在肺腺癌治疗中获得了成功，但在肺鳞癌中一直疗效欠佳，此前许多靶向药物临床试验以失败告终。在生物标志物驱动的II期LUNG-MAP S1400研究中，先前治疗过的肺鳞癌患者对靶向治疗的总体反应率仅为7%[26]。图1展示了肺腺癌与肺鳞癌中获批的靶向治疗项目
图1 与肺鳞癌相比，肺腺癌有许多靶向治疗方法
3.1肺鳞癌中的RTK抑制剂治疗
在肺腺癌中，RTK的突变或重排会导致其组成性激活，因此目前有很多靶向RTK异常设计的特定药物。与肺腺癌中从不吸烟的人不同，肺鳞癌中很少发现致敏突变，据报道发病率仅为0%-5%[24,27-29]。即使存在激活突变，反应率也很低（20%-30%），无进展生存期很短[30,31]。肺鳞癌中RTK的变异形式往往是扩增，靶向治疗的疗效依赖于对野生型受体的串扰反应性，从而导致治疗范围狭窄。本文以EGFR/ERBB家族受体和FGFR作为代表性用药靶点为例，进行阐述。
3.1.1 靶向EGFR和ERBB家族受体
EGFR靶向药厄洛替尼对肺鳞癌和非鳞肺癌均显示出应答，其中表达EGFR蛋白的患者治疗效果更好[32]。随后，在LUX-Lung 8研究中，对肺鳞癌患者应用具有抗整个ERBB家族受体活性的第二代TKI阿法替尼比厄洛替尼治疗显示出生存率更高[33]。进一步分析显示，与厄洛替尼相比，阿法替尼的疗效改善与ERBB2突变的存在（不一定位于热点地区）有关[34]。阿法替尼是目前唯一被批准用于肺鳞癌的EGFR TKI单药。
与经典的激活突变不同，EGFR基因扩增和蛋白表达升高在肺鳞癌中更为常见[16]。因此，两种EGFR单克隆抗体，西妥昔单抗和耐昔妥珠单抗，已被研究其临床应用。在EGFR表达的肺鳞癌患者中，利用化疗加西妥昔单抗进行了III期FLEX研究，结果显示与单独化疗相比，联合用药对OS有一点提升。然而，由于其毒性，西妥昔单抗并未被应用于临床实践[35]。耐昔妥珠单抗是另一种EGFR单克隆抗体，同样显示出改善生存的作用，其耐受性更好，没有损害生活质量[36]，因此耐昔妥珠单抗联合化疗是目前批准用于肺鳞癌的少数靶向治疗方法之一。
3.1.2 靶向FGFR
另一个在肺鳞癌中经常发生改变的RTK是FGFR及其下游FGF信号通路[37,38]。与肺腺癌相比，FGFR1的扩增在肺鳞癌中富集（约20%），并且与较差的预后相关[39,40]。在III期LUME-Lung-1试验中，化疗联合FGFR1 TKI尼达尼布并未显示出比单独化疗有更好的疗效[41]。在随后的试验中，根据FGFR高拷贝数（拷贝数>5）作为条件选择患者，FGFR抑制剂多韦替尼仍然显示非常小的临床获益[42]。
引发组成性信号激活的FGFR融合并不常见，约在0.2%的肺鳞癌中出现[43]。有报道称，在存在FGFR融合的情况下，患者对厄达替尼（一种泛FGFR抑制剂）有应答[43]。但鉴于其低患病率和有限的数据，FGFR融合是否是肺鳞癌的真正驱动因素仍不确定。
3.1.2 RTK抑制剂治疗的经验教训：寻找肺鳞癌真正的驱动因素
在肺鳞癌中，靶向RTK的尝试一再失败，这表明除了患者选择之外还有其他原因。即使在生物标志物筛选的亚组中，靶向治疗在肺鳞癌中的效果也不大。这与肺腺癌明显不同，在肺腺癌中，TKI作为一种独立的治疗方法会产生有效且通常持久的反应。与肺腺癌相反，肺鳞癌中分子改变往往不是相互排斥的[23]。尽管通过EGFR或FGFR通路的异常信号有助于肿瘤生长，但肺鳞癌不太可能完全依赖这些RTK存活。为了提高靶向治疗在肺鳞癌中的功效，可能需要通过生物标志物筛选患者，并联合用药以克服旁路信号。
3.1 肺鳞癌中的靶向信号转导治疗
3.2.1 RAS
KRAS是肺腺癌中最常见的突变癌基因，但KRAS突变在肺鳞癌中的发生率存在争议[13]。据报道，在所有研究中，KRAS突变的发生率为1%-6%，一些人质疑这能否代表肺鳞癌中KRAS突变的真实发生率，而与小活检造成漏诊的腺鳞癌无关[44-46]。欧洲胸肿瘤学平台（ETOP）开展的lungscape项目分析了888例肺鳞癌患者的手术样本，这使得腺鳞癌的漏诊可能性大大降低，结果显示在6%的病例中发现了KRAS突变[45]。然而，目前尚不清楚KRAS突变是否有助于肺鳞癌的生长。随着最近索托拉西布被批准用于KRAS G12C突变，更多的数据将用于研究靶向RAS治疗是否对肺鳞癌有益处[44]。
3.2.2 PIK3CA
PI3K-AKT通路的变异在鳞状细胞癌亚型中很常见[13]。在肺鳞癌中主要观察到一下几种导致PI3K信号增加的变异形式：①PIK3CA扩增（约20%）；②PIK3CA激活突变（约5%-16%）[16,47]；③PI3K通路负调控因子PTEN的缺失（约15%）[47]。但很可惜，靶向PI3K亚型的抑制剂的临床试验结果大多是阴性的，并且由于与野生型PI3K的串扰反应而面临的难以控制的毒性挑战[48-50]。
3.2.3 靶向信号转导治疗的经验教训：串扰与毒性
异常通路之间的串扰给药物靶向RAS-RAF-MEK和PIЗK-AKT通路治疗带来了重大挑战。上游RTK通过这两个级联信号促进肿瘤生长入侵，因此只抑制其中一个信号是不够的。研究显示，特定的基因群，包含PIK3CA，SOX2，TP63，DDR2，NOTCH2等，倾向于同时表达，提示候选通路在维持肿瘤生长和转移中的协同作用[23]。需要重视的是，过度的毒性阻碍了许多信号转导抑制剂的治疗效用。虽然RAS和PI3K信号在恶性肿瘤中增加，但这些途径在许多正常细胞的正常生理过程中同样发挥作用[51,52]。很可惜，在肺鳞癌中扩增比突变更常见。因此，与野生型受体的串扰反应是不可避免的，所以导致信号转导抑制剂治疗的局限性。
4.肺鳞癌新兴疗法
鳞状细胞分化和肿瘤细胞存活的许多重要机制涉及编码基因组之外的因素。这些因素，包括表观基因组和代谢组，可能是新药物开发的靶点。表观遗传治疗可以影响众多转录区域，进而调控与生存途径和药物抵抗相关的癌基因表达。通常受影响的存活途径会产生代谢可塑性，这有助于在药物开发中精确抑制肿瘤细胞生长。本文对表观遗传治疗、代谢疗法、联合免疫治疗等新兴疗法进行阐述。
4.1 表观遗传疗法
在大约一半的人类癌症中发现表观遗传变异，对恶性肿瘤进展具有深远的作用[53]。DNA甲基化和染色质重塑对基因表达具有广泛的调控作用，能使转录因子激活基因表达，或利用结构变异隔离无活性位点。染色质蛋白突变，如SWI/SNF染色质重塑复合体，会破坏体内平衡并导致肿瘤发生[54]。在肺鳞癌中发现了整体DNA低甲基化，导致致癌基因的转录和激活，以及高突变负荷[55]。另一方面，位点特异性高甲基化能够沉默肿瘤抑制基因，这与吸烟者DNA甲基转移酶1（DNMT1）的高表达有关[54]。除了在肿瘤发生中的作用，表观遗传变异还有助于肿瘤异质性和细胞可塑性[54,56]。
传统表观遗传治疗在实体瘤中的效果令人失望。第一代表观遗传药物通常抑制DNMT或组蛋白去乙酰化酶（HDAC），存在高毒性和低疗效的问题[57]。但二代表观遗传疗法的临床试验是为特定的生物标志物人群设计的，更具特异性。越来越多的临床前研究证明了表观遗传疗法的疗效。此外，表观遗传疗法与其他疗法具有协同作用，包括化疗、靶向治疗和免疫治疗，并可能在获得性耐药的情况下恢复敏感性。表观遗传疗法已被认为是解决可塑性驱动抗性的一种方法。例如，在临床前转化的神经内分泌前列腺模型中，使用LSD1或EZH2抑制剂治疗可恢复对雄激素抑制的敏感性[19]。再如，EZH2抑制剂促进新抗原呈递以增强抗PD-1治疗的抗肿瘤免疫[58,59]。该组合的临床试验正在进行中（NCT04407741）。需要更多的研究来探索联合表观遗传疗法的效果。
4.2代谢疗法
细胞代谢失调是癌症的一个特征。其中最重要的一个特征是葡萄糖代谢的改变[60]。在肺鳞癌中，葡萄糖转运蛋白GLUTI高表达，并表现出对糖酵解的依赖[61]。然而，葡萄糖在正常细胞的生理过程中同样发挥重要作用，这就使药物开发变得复杂。因此药物开发关注特定的致癌亚群，它们可能与特征性代谢过程相关。
以谷氨酰胺代谢在KEAP1-NRF2突变中的作用为例。KEAP1-NRF2通路在不同的癌症亚型中有不同的状态，并可能通过遗传或表观遗传机制调控[62]。KEAP1-NRF2是氧化应激反应的重要调节因子。在正常情况下，KEAP1使NRF2泛素化导致其降解[23,62]。然而，在应激条件下，KEAP1活性降低，负责抗氧化防御活性氧（ROS）、调空免疫反应和药物解毒的NRF2相关基因的转录增加[17]。KEAP1的功能丧失突变在肺腺癌中更为常见，而编码NRF2的NFE2L2的功能获得突变在肺鳞癌中更为常见（高达21%）[62]。KEAP1和NFE2L2突变在吸烟者中更常见，这可能与NRF2激活以对抗致癌物的保护机制有关。KEAP1的缺失突变和NFE2L2的激活突变是相互排斥的，导致NRF2信号持续激活的相似表型。在头颈和食管鳞癌中也发现了类似的NFE2L2突变[17]。NRF2信号激活在晚期癌症患者中引发不良预后[62]。化疗和放疗通过破坏DNA复制和诱导ROS诱导细胞死亡，其治疗作用被NRF2信号减弱[63]。在NRF2信号高的患者中同样观察到对靶向治疗的早期耐药。
在NRF2和PI3K-AKT信号激活的肿瘤中观察到代谢重编程[64,65]。葡萄糖和谷氨酰胺的代谢均与嘌呤的合成代谢途径相关[64,65]。此外，谷氨酰胺的消耗增加了谷胱甘肽的合成，这是抗氧化反应的关键。其结果是谷氨酰胺在三羧酸循环（TCA）中的可用性降低，形成的代谢瓶颈是未来药物开发的潜在靶点[64,66]。但需考虑谷氨酰胺对于免疫细胞的作用。在一项短期药物研究中，研究者在PD-1抑制剂处理的KRAS-LKB1（KL）突变小鼠中检测到T细胞克隆扩增，而在谷氨酰胺酶抑制剂处理组的小鼠中也检测到T细胞克隆扩增，无论是否加PD-1抑制剂处理[67]。口服谷氨酰胺酶抑制剂目前正在临床试验中（NCT05039801, NCT04471415），适用于KEAP1缺失、NFE2L2突变和LKB1缺失的肿瘤。考虑到共突变和T细胞活化受损的潜在影响，有必要评估每个突变亚组对于谷氨酰胺酶抑制剂加PD-(L)1抑制剂或不加PD-(L)1抑制剂治疗的不同反应。
4.3 联合免疫治疗
肺鳞癌的分子复杂性提示我们，基于肿瘤生物学的联合治疗有助于提高疗效。目前，许多肺鳞癌的临床试验关注于探索与现有疗法的联合，大多数涉及与免疫检查点抑制剂的联合。与肺腺癌相比，PD-L1表达在肺鳞癌中的预测作用较弱[68]。在肺鳞癌中，肿瘤突变负荷与预后相关性较弱。开发对肿瘤免疫微环境进行更全面评估的生物标志物是必要的。在IMpower 150研究中发现，标记效应T细胞的基因群，包括PD-L1、CXCL9和IFNγ的mRNA表达，与OS的改善有关[31]。Wiesweg利用机器学习生成了一个7基因评分，可以预测PD-(L)1抑制剂的应答，而不依赖于PD-L1的表达[69]。
研究表明，肺鳞癌的免疫景观与肺腺癌有很大的不同，肺鳞癌主要表现出免疫受损特征和补体级联基因下调[12,70]。在人肺鳞癌样本中观察到大量的中性粒细胞浸润[71]，可能会阻碍PD-(L)1抑制剂在临床中的有效性。这些观察结果为研究PD-(L)1抑制剂与阻断中性粒细胞活性或募集的治疗联合提供了理论依据。免疫球蛋白样转录物4（ILT4）受体通常由髓源性抑制细胞（MDSCs）表达。在一项I期研究中，联合使用ILT4和PD-(L)1抑制剂治疗晚期实体瘤（包括NSCLC）患者有24%的缓解率[72]。其他靶向中性粒细胞和MDSCs的疗法正在开发中。
研究发现，具有PIK3CA扩增或PTEN缺失的肺鳞癌与CD8+ T淋巴细胞浸润减少和T细胞活性降低相关[73]。淋巴细胞浸润减少的肿瘤从免疫检查点抑制剂联用的策略中获益的可能性较低。相反，联合PI3K和PD-(L)1抑制剂可能提供更好的治疗效果，目前正处于临床开发阶段（NCT03735628）。KEAP1-NFE2L2能够调控抗肿瘤免疫反应，并为治疗干预创造了机会[62]。在OAK和Impower 131研究中，与化疗相比，接受阿替利珠单抗治疗的肺鳞癌患者的NRF2激活与髓系基因特征上调和生存率下降相关[74]。KEAP1-NFE2L2的改变具有独特的代谢可塑性，可以作为治疗靶标。目前谷氨酰胺酶抑制剂和检查点抑制剂的组合正在临床试验中，以探索通过抑制NRF2信号激活T细胞，改善免疫抑制，提高疗效（NCT05039801）。
5.总结与展望
进一步细化肺鳞癌分型将有助于肺鳞癌治疗。有研究报道[75]，可以利用mRNA表达谱确定肺鳞癌的四个主要亚型。每个亚型有独特的生物特征：①RB1缺失；②SOX1-TP63扩增和KEAP1-NFE2L2变异；③以炎症反应为特征；④以细胞粘附为特征。在过去，细化亚型的结果没有被广泛采用，因为它们与治疗结果无相关性。但随着我们关注于开发靶向特定途径的新疗法，对肺鳞癌进行细化亚型的努力将极大地助于指导治疗方法选择和临床试验开展。
EGFR、ALK和KRAS突变型肺腺癌会在治疗压力下转化为肺鳞癌。由于肿瘤的异质性和治疗反应的可变性，转化型肺鳞癌的治疗极具挑战。表观遗传疗法已被认为是解决可塑性驱动抗性的一种方法。例如，临床前试验证实，在转化的神经内分泌前列腺癌模型中，使用LSD1或EZH2抑制剂治疗可恢复患者对雄激素抑制剂的药物敏感性[19]。因此，有必要在未来开展更多的表观遗传疗法临床试验，探索其在恢复转化型肺鳞癌对靶向治疗敏感性的可能性。
肺鳞癌与其他解剖部位的鳞状细胞癌有许多共同之处，肺鳞癌的药物开发将对其他鳞状细胞癌的治疗产生深远的影响。尽管迄今为止对肺鳞癌靶向治疗的研究不尽如人意，但目前已经发现通过联合表观遗传学以及利用代谢可塑性开发新药物的方法是有希望的。此外，肺鳞癌的基因组复杂性提示免疫治疗的可能性，与免疫检查点抑制剂的联合治疗也是未来治疗的方向。
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