华中科技大学同济医学院附属协和医院 血液科
国家留学基金委公派留学美国 联合培养博士
主持国家自然科学基金1项，湖北省科技厅自然科学面上项目1项
参与国家自然科学基金国际合作项目/面上项目4项
从事血液系统恶性肿瘤的诊治，尤其是CAR-T细胞治疗
以第一作者在Lancet Haematology, Arterioscler Thromb Vasc Biol, Current Opinion in Hematology, Frontiers in Cell and Developmental Biology等杂志发表SCI论文
研究成果入选中国血液学十大研究进展
湖北省医学生物免疫学会细胞治疗专委会委员
武汉医学会第七届血液学分会第一届青年委员会委员
生物免疫学会血液危重症医学专委会委员
大b淋巴瘤（LBCL）是非霍奇金淋巴瘤中最常见的一个类型，它是源自b细胞的一种恶性肿瘤, 临床上表现为侵袭性过程，有40%-50%的患者可经一线的免疫化疗达到临床治愈。而另一部分患者则为复发/难治（R/R LBCL）,传统的治疗方式是挽救治疗+自体造血干细胞移植（ASCT），因为ASCT可重建机体的造血和免疫功能，是化疗敏感的R/R LBCL患者最佳的治愈机会；但在临床实践中，仅约25%的患者符合ASCT条件，仅约10%患者能达到长期缓解，而90%的患者的预后极差。嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）的出现开启了LBCL治疗的新时代，ZUMA-1研究表明CD19-CAR-T细胞治疗三线或以上的R/R LBCL，客观缓解率（ORR）达83%，其中完全缓解（CR）率58%，而5年的总生存（OS）率可达42.6%，其中包括了ASCT后复发的患者，极大的改善了预后。目前CAR-T在临床已经获批用于R/R LBCL的二线治疗，那么对于这些一线治疗后复发/难治的患者，是选择传统的挽救化疗+ASCT（SOC），还是尝试新的CAR-T治疗，则需要根据患者的病情进行个体化的评估和选择。
1.不适合做移植的患者（unfit）
自体造血干细胞的本质是大剂量的化疗，因为治疗强度大，所以患者的选择受限于一般状态、年龄、脏器功能等，有一半的患者不适合行ASCT（unfit）。另外，自体造血干细胞存在与骨髓“壁龛”里，需要经过“动员”至外周血才能采集，但前序化疗线数过多、一般状况较差、自身骨髓储备不足等因素都可导致动员失败，尽管可以再次动员、增加采集次数、以及运用新型动员剂（如普乐沙福）等，仍然有5-40%患者面临动员不良或动员失败的困境。
CAR-T治疗只需要采集外周血单个核细胞，不需要动员，适用人群更广。有两项研究纳入了不适合ASCT的R/R LBCL 成人患者，Alycante研究（Axi-cel）中3 个月CMR 位70%，最佳ORR 92.5%；最佳CR 80%，中位PFS 11个月，中位EFS 10.3个月，中位OS未达到。正在进行的PILOT的初步研究结果显示出Liso-cel治疗unfit人群较好的疗效和安全性。所以，对于这类本“无路可走”的ASCT-unfit患者，CAR-T治疗极大的改善了预后。
2.原发难治/早期复发的患者
约有10-15%的LBCL患者为原发难治，早期复发通常是指一线治疗后12个月以内复发的患者，这类患者被认为是对化疗不敏感，预后很差，中位OS仅为六个月左右。为了对比CAR-T和ASCT在二线治疗R/R LBCL的效果，三个大型随机对照临床试验ZUMA-7 (axi-cel, NCT03391466), Belinda (tisa-cel, NCT03570892), and Transform (liso-cel, NCT03575351) ，都纳入了原发难治/早期复发且适合做ASCT的R/R LBCL患者。尽管研究的人群相似，但结论却不尽相同：ZUMA-7和Transform都表明，相较于SOC组，CAR-T对ORR, EFS, PFS, OS都有显著改善；Belinda研究却发现CAR-T和ASCT在二线治疗R/R LBCL时无显著差异。虽然三个研究在实验设计上有差异，包括是否允许桥接治疗、EFS的定义、以及交叉试验的方式等，我们无法对三个试验进行直接对比，但这不妨碍我们对研究结果进行分析和解读。
ZUMA-7不允许除了糖皮质激素以外的其他桥接治疗，Transform中桥接治疗比例为63%，与真实世界数据相接近，而Belinda中有83%患者接受了桥接治疗，其中12%接受了两个不同方案的桥接治疗，实际上CAR-T是作为三线治疗。这从侧面表明Belinda中原发病更具侵袭性，对化疗的敏感性更差。另外Belinda研究从单采到回输的中位时间为52天，远高于ZUMA-7的29天，过长的等待时间可能导致肿瘤进展，回输时肿瘤负荷更高，这些可能是CAR-T在Belinda研究中没有显著优势的原因，当然不同的CAR-T产品也会影响最终疗效。所以基于ZUMA-7和Transform的结果，2022年NCCN指南将CAR-T（Axi-cel及Liso-cel）作为1类推荐，用于治疗原发难治或12个月内复发的LBCL患者。
3. 二线挽救性化疗失败的患者
CORAL研究中有44%（203/458）患者未能按计划接受ASCT, 这部分患者的中位OS仅4.4个月，1年OS 仅23%，二线挽救化疗失败的患者，三线治疗后最终移植率仅32.6%，移植者中位OS也只有 10.6个月。与之相似的是，ZUMA-7的SOC组有36%最终接受ASCT，57%患者应对化疗无应答或病情进展无法接受ASCT，这些挽救失败的患者有77.5%随后接受了Axi-cel治疗，而Axi-cel组高达94%患者可顺利回输细胞。在47.2个月的中位随访期中，Axi-cel显著提高了中位PFS （14.7个月VS 3.7个月），以及中位OS（未达到 VS 31.1个月）。尽管这一部分挽救治疗失败后交叉到细胞治疗组的患者有较好的应答，但三线运用CAR-T也不能完全弥补二线运用CAR-T的优势，可能挽救化疗对于这类对化疗不敏感的患者作用有限，还可能带来治疗相关副作用，损伤免疫细胞功能，影响CAR-T细胞疗效。这也再一次证明CAR-T在R/R LBCL二线治疗可以让患者有更多生存获益。
4.晚期复发/化疗敏感者
复发的时间不同可能意味着复发耐药的机制也不一样，对于晚期复发，尤其是2年以上复发患者，挽救化疗+ASCT的5年PFS可达49%，远高于早期复发或原发难治患者（12%）。所以对于这类可能对化疗敏感的患者，ASCT不失为更好的选择。
CAR-T做为新型细胞疗法改变了淋巴瘤治疗的格局，十年来的发展和研究让我们对它有了更广泛和深刻的认识。CAR-T用于一线原发难治或12个月内复发的R/R LBCL，疗效优于包括ASCT在内的SOC，对于不适合ASCT患者的二线治疗，CAR-T亦可获得高反应率和良好的安全性。但对于包括晚期复发在内的化疗敏感人群，挽救化疗+ASCT的地位仍然不容撼动。CAR-T也因为价格高昂，制作周期较长，依赖于患者自身免疫细胞状态等，有一定的局限性，所以我们需要更多临床试验的数据和真实世界经验的累积，进一步明确不同疗法的适应人群，为患者做出个体化的选择，向左走还是向右走，最终让患者走向更远的未来。
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