广东省人民医院 乳腺肿瘤科
广东省转化医学会肿瘤学分会委员
广东省精准医学应用学会乳腺肿瘤分会委员
广东省医疗行业协会乳腺专科管理分会委员
广东省临床医学学会肿瘤心脏病学专业委员会青年委员
广东省保健协会肿瘤防治与康复分会委员
广东省基层医药学会中西医结合乳腺病专业委员会委员
参与多项国际、国内多中心临床研究。
以第一作者发表SCI文章10余篇，累计发文影响因子 (仅第一作者或通讯作者) 51.474分。
主持国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金、广东省医学科研基金，广州市科技基金，广东省中医药局科研项目，吴阶平医学基金各1项
参与国家自然科学基金，广东省自然科学基金多项。
近年来，抗HER2治疗药物蓬勃发展，从化疗、单克隆抗体到小分子酪氨酸酶抑制剂再到如今备受瞩目的抗体药物偶联物（ADC）。药物的更新迭代也给HER2阳性乳腺癌患者的预后带来显著改善。新一代ADC药物T-DXd的出现，强势改写了HER2阳性乳腺癌治疗的排兵布阵。2023年2月，中国国家药品监督管理局证实批准T-DXd用于治疗抗HER2阳性成人乳腺癌患者。自此“抗癌神药”T-DXd开启中国临床实践之旅。然而，随着越来越多的HER2阳性晚期乳腺癌患者接受T-DXd治疗，T-DXd进展该如何选择后续治疗方案，成为广大临床工作者关注的问题。
一战问鼎，T-Dxd王者之风
工欲善其事必先利其器，T-Dxd是新一代ADC类药物，由曲妥珠单抗、可裂解的四肽连接子和拓扑异构酶I抑制剂喜树碱类似物exatecan衍生物DXd组成。T-Dxd在多个方面相比于既往的ADC具有独特的优势。首先，高活性载药Dxd，T-Dxd中偶联的载药(DXd)为高度活性的拓扑异构酶I抑制剂，其活性是SN38（伊立替康活性代谢产物）的10倍，是常用化疗药的1000倍，能有效避免与紫杉醇等微管蛋白抑制剂发生交叉耐药。其次，高药物抗体比，T-Dxd药物抗体比为8：1，远高于T-DM1的3.5：1，抗肿瘤作用更强。最后，高效的旁观者效应，T-Dxd偶联的载药在精准杀灭HER2高表达肿瘤细胞后，还可以通过有效的跨膜作用，发挥旁观者效应，对旁邻肿瘤细胞产生杀伤作用[1-4]。后续的临床研究也进一步验证了T-Dxd的抗肿瘤活性和良好安全性。DESTINY-Breast01研究[5]评估了T-Dxd用于既往经过两种或两种以上抗HER2治疗的晚期乳腺癌的疗效和耐受性。研究纳入184例患者，这些患者100%接受过曲妥珠单抗治疗，100%接受过T-DM1治疗，65.8%接受过帕妥珠单抗治疗，平均接受针对晚期乳腺癌治疗线数为6线。经过20.5个月的随访后，仍有37例患者(20.1%)在接受T-Dxd治疗，ORR达 61.4%，DOR达20.8个月，DCR 97.3%，PFS 19.4个月。这一数据颇有出道即巅峰的意味，不仅超越现有二线治疗临床研究的数据，甚至超过一线曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉醇标准治疗方案的18.7个月，而且还是在中位接受过6线治疗的情况下获得的疗效。尽管不是头对头研究，但在入组人群更后线的情况下，T-Dxd仍显示巨大的生存获益优势。基于惊艳的临床数据，FDA于2019年12月批准T-Dxd用于HER2阳性晚期乳腺癌的后线治疗。后续DESTINY-Breast03研究，在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类药物治疗的HER2阳性、不可切除和（或）转移性乳腺癌受试者中对T-Dxd与T-DM1进行评估比较的多中心、随机、开放标签、阳性对照Ⅲ期试验。T-Dxd成为第一个成功挑战二线治疗标准T-DM1的方案。接受T-Dxd治疗的患者比接受T-DM1治疗的PFS改善了三倍，分别是28.8个月对比6.8个月 (HR 0.33；95% CI 0.26-0.43; P <0.000001)。T-Dxd组的确认ORR是T-DM1组的两倍以上 (78.5% vs 35.0%，P <0.0001)。在接受T-Dxd治疗的患者中观察到55(21.1%)例CR和150 (57.5%)例PR，相比之下，在接受T-DM1治疗的患者中观察到25(9.5%)例CR和67(25.5%)例PR[6，7]。基于惊艳的疗效，2022年NCCN指南也将T-Dxd作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的优选方案。
一边恐慌一边前进：T-DXd经治后真实世界数据
虽然T-Dxd有效地改善了HER2阳性乳腺癌患者的整体预后，但大部分患者不可避免地还是会出现疾病进展，或小部分患者初始即无效。对于这部分原发耐药或继发耐药的患者后续治疗该如何做药物选择呢？近期的几项临床研究或许给了我们一些提示的方向。
2023年ASCO公布了一项覆盖12个法国综合肿瘤中心内数据的回顾性研究（图1）。探索了HER2阳性晚期乳腺癌在T-DXd经治后使用图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨（TTC方案）的疗效[8]。主要入组标准：于2020.8-2022.12期间接受过TTC方案治疗的HER2阳性晚期乳腺癌；既往接受过T-DXd治疗（因进展或毒性停药）。研究终点：当地研究者评估的全人群和各亚组的无进展生存（PFS）（RECIST v1.1）；全人群和各亚组的总生存（OS）；当地研究者评估的应答率。该研究纳入101例HER2阳性晚期乳腺癌患者（2020年8月至2022年12月），平均年龄56.4岁，既往中位治疗4线，100%患者均接受过T-DXd治疗，其中39例(38.9%)存在脑转移（图2）。随访11.6个月，2.2%的患者CR，30.3%的患者PR，31.5%的患者SD，36.0%的患者PD。TTC方案mPFS4.7个月，mOS13.4个月。脑转移患者mPFS 5.0个月，非脑转移患者mPFS 4.4个月（图3，图4）。该研究证实了TTC对既往接受T-DXd治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者的真实世界疗效，无论患者是否存在脑转移，均可考虑采用TTC方案。
图1
表1. 患者基线特征
图3. 研究结果 
图4. T-DXd经治非脑转移患者及脑转移患者使用TTC方案的PFS
与此同时，2023年ASCO另一项研究探索真实世界中图卡替尼治疗HER2阳性转移性乳腺癌的患者特征和治疗模式。同时也对T-DXd经治患者的疗效展开了探索[9]。研究纳入528例接受图卡替尼治疗的患者，中位治疗线数为4线，36(59%)例存在脑转移。其中61例（12%）接受图卡替尼方案的患者前线使用了T-DXd（12例患者于2-3线接受图卡替尼治疗，49例接受≥4线图卡替尼治疗；中位线数为4线）。前线T-DXd中位治疗时间为5.3个月（2.1-8.3月）。结果显示，T-DXd经治后使用图卡替尼治疗的患者的中位真实世界至下次治疗时间（rwTTNT，PFS替代指标）为7.5个月，中位真实世界至停药时间为7.3 个月。再次证实了T-DXd经治患者使用抗HER2 TKI图卡替尼的有效性。
DESTINY-Breast 03研究更新PFS2（定义为从随机化至患者第二次出现疾病进展）的结果[10]，也为T-DXd后续治疗选择提供了有力的参考。接受T-DXd治疗发生疾病进展后，71.4%（n=130）患者接受了后续治疗，其中约50% (64/130)的患者选择T-DM1治疗，约30% (38/130)患者选择抗HER2 TKI治疗方案。研究结果显示T-DXd组PFS2达到了40.5个月，显著优于对照组（25.7个月），显示T-DXd组的PFS获益可延续，最终取得OS获益。该结果提示T-DXd经治后多种抗HER2治疗方案仍然有效，均可作为后线治疗的临床选择。
图5 DESTINY-Breast 03研究PFS2
T-DXd进展后的治疗选择，NCCN指南更新推荐
随着新一代ADC药物T-DXd的出现，HER2阳性乳腺癌的治疗格局迎来了巨大变革。虽然T-DXd的耐药机制仍待进一步探索，但现有DESTINY-Breast 03研究及国外真实世界数据已指出了一条有迹可循的方向。NCCN指南（2023 v3）同样也推荐T-DXd经治后三线TTC以及T-DM1都是临床可选的治疗方案。
图6. NCCN指南
总而言之，T-DXd改变了现有HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局，但遗憾的是，大部分患者在享受T-Dxd带来临床获益的同时也不得不面临最终耐药的问题，虽然T-DXd相关耐药分子机制尚未有明确结论，但针对临床实践中T-DXd进展后的治疗选择，现有的临床研究数据使得图卡替尼和T-DM1成为指南对T-DXd经治患者的推荐方案。鉴于我国目前图卡替尼仍不可及，但国产HER2 TKI吡咯替尼已在临床上广泛应用，吡咯替尼用于T-DXd经治后的疗效探索或将成为更符合中国国情的临床探索方向。
1.Ogitani Y, Aida T, Hagihara K, et al. DS-8201a, A Novel HER2-Targeting ADC with a Novel DNA Topoisomerase I Inhibitor, Demonstrates a Promising Antitumor Efficacy with Differentiation from T-DM1. CLIN CANCER RES 2016, 22(20):5097-5108.
2.Azar I, Alkassis S, Fukui J, et al. Spotlight on Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201,T-DXd) for HER2 Mutation Positive Non-Small Cell Lung Cancer. Lung Cancer (Auckl) 2021, 12:103-114.
3.Doi T, Shitara K, Naito Y, et al. Safety, pharmacokinetics, and antitumour activity of trastuzumab deruxtecan (DS-8201), a HER2-targeting antibody-drug conjugate, in patients with advanced breast and gastric or gastro-oesophageal tumours: a phase 1 dose-escalation study. LANCET ONCOL 2017, 18(11):1512-1522.
4.Nakada T, Sugihara K, Jikoh T, et al. The Latest Research and Development into the Antibody-Drug Conjugate, [fam-] Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a), for HER2 Cancer Therapy. Chem Pharm Bull (Tokyo) 2019, 67(3):173-185.
5.Modi S, Saura C, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2020, 382(7):610-621.
6.Cortés J, Kim SB, Chung WP, et al. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med 2022, 386(12):1143-1154.
7.Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. LANCET 2023, 401(10371):105-117.
8.Jean-Sebastien Frenel, Jean Zeghondy, Catherine Guerin, et al. Efficacy of tucatinib + trastuzumab + capecitabine (TTC) after trastuzumab-deruxtecan (TDXd) exposure in Her2-positive metastatic breast cancer: A French multicentre retrospective study. Poster 1014.BREAST CANCER—METASTATIC. ASCO 2023.
9. Carey K. Anders, Edward Neuberger, et al. Real-world patient characteristics and treatment patterns associated with tucatinib therapy in patients with HER2+ metastatic breast cancer. Poster 1051.BREAST CANCER—METASTATIC. ASCO 2023.
10. Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated survival results of the randomized, phase 3 study DESTINY-Breast03. Abstract presented at: 2022 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-10, 2022; San Antonio, TX. Abstract GS2-02.
苏公网安备32059002004080号
