广州医科大学附属第一医院 胸外科
ESMO Member；BMC Cancer编委
致力于鼻咽癌、肺癌等呼吸道恶性肿瘤的精准诊疗以及临床-基础转化研究以第一或共一作者发表十余篇SCI论文，H指数13，代表作发表在JAMA Oncology（2篇）、JAMA Network Open、美国放疗协会会刊、欧洲放疗协会会刊、欧洲核医学协会会刊等权威杂志
3项研究成果被UP-TO-DATE指南引用，2项研究成果被CSCO鼻咽癌指南2022作为IA类证据引用
主持中国博士后科学基金特别资助1项，参与国家重点研发计划等国家级或省部级基金5项
入选2022届中山大学优秀毕业生，学位论文入选中山大学优秀博士学位论文
受邀在ESMO 2021大会做口头报告
获得第三届人民好医生·金山茶花计划杰出贡献奖。
获得第一届粤港澳大湾区博士博士后创新创业大赛铜奖
什么是“未被满足的临床需求”
在药物研发、监管和评估过程中，人们越来越多地使用未满足的临床需求（unmet medical need, UMN）这一术语。虽然UMN正成为药物研发指导原则，并扮演着越来越重要的角色，但我们对其定义却缺乏深入了解。Value in Health 2019年9月刊登的一篇综述深入探讨了UMN在当下的定义和应用1。Vreman等人通过文献综述、半结构化小组和公开研讨会，最终明确了UMN的三个要素：可用治疗（的充分性），疾病严重程度或负担以及患者群体规模（图1）。UMN的定义应包括前两个要素，可根据具体情况加入患者规模要素。深入讨论表明，UMN的量化在很大程度上取决于基于不同利益相关方的偏好和责任。国家药品监督管理局药品审评中心2019年发布的《临床急需药品附条件批准上市技术指导原则》则表明， UMN通常包括以下情况：1. 无批准可用的治疗方法；2. 有可用的治疗方法，但与现有疗法相比，满足疗效更佳、耐受性更好、毒副反应更低、依从性更强等条件；3. 解决新出现或预期会发生的公共卫生需求2。从我们临床医生的角度，主要关注和研究的是第2种情况，因为未满足的社会需求的驱动因素是流行病学相关的，比如发病率、流行率、疾病的社会负担等，不在我们的考察范围之列，而从患者的角度，如果没有可用的治疗方法，那么显然存在未满足的医疗需求。
图1. 未满足的临床需求（UMN）定义的三要素及可能的衡量指标（Vreman等）
如何基于UMN做探索性科研
UMN通常是医学科学研究的焦点之一。临床科学家努力探索新的治疗方法、诊断工具和医疗技术，以满足这些需求，改善患者的健康和生活质量。在笔者看来，通过探索性科研来满足UMN是一个复杂的过程，通常包含以下关键步骤（图2）：1. 明确临床需求：首先，基于当前临床实践的难点和患者的诉求，临床科学家需要明确亟需解决的UMN是什么，这可能需要临床科学家与病患和其他医疗工作者进行密切合。2. 确定研究主题：基于已识别的UMN，临床科学家需要制定明确的研究问题，凝练出科学假设，保证研究问题具备一定的临床应用价值，并且可以通过科学方法来回答。3. 进行初步探索：临床科学家需要通过回顾总结数据、文献综述以及预实验进行初步的探索性研究，以了解问题的复杂性和可能的解决方案，为深入研究提供理论依据。4. 开展深入研究：基于探索性研究的结果，临床科学家需要组建跨学科的研究团队，制定更详细的研究计划进行深入的研究。这可能包括开发新的药物或者医疗技术、制定新的治疗方案、或者改进现有的方法，并通过临床试验验证其有效性和安全性。5. 结果分析与优化：深入分析临床试验收集的疗效和安全数据，并根据结果进行必要的调整和改进。这可能包括优化治疗方案、调整药物剂量或改进医疗技术。6. 合作传播与改进：临床科学家需要积极传播研究成果，以便其他医疗工作者能够尽快了解并采用新的方法，确保研究成果能够顺利过渡到临床实践。同时，还需要继续监测临床应用的效果和安全性，并进行必要的改进，不断优化方法以满足不断变化的临床需求。
基于UMN做探索性科研的案例
接下来，笔者将以亲身参与的一项临床试验为案例论证如何如何通过探索性科研最终使科研成果回归临床、满足临床需求。时间回到2016年，当时中山大学肿瘤防治中心马俊教授牵头的探索TPF诱导化疗联合同时期放化疗（CCRT）对比单纯CCRT的大型三期临床试验首次证实：在CCRT的基础上，顺铂＋多西他赛＋氟尿嘧啶（TPF）诱导化疗能够显著改善局部晚期鼻咽癌（locoregional advanced nasopharyngeal carcinoma， lrNPC）患者的无进展生存和总生存，并且毒副反应可控3。该试验进一步巩固了诱导化疗在lrNPC的地位，并确定了TPF作为诱导化疗标准方案之一的基础。与此同时，另一项由陈明远教授牵头的、正在进行的探索PF诱导化疗联合同时期放化疗对比单纯同时期放化疗的大型三期临床试验的初步结果也显示，PF诱导化疗能够改善lrNPC患者的无进展生存和总生存，该研究结果最终发表于European Journal of Cancer4。
图2. 与单纯CCRT相比，TPF＋CCRT显著改善lrNPC的FFS和OS
在此之前，Intergroup 0099试验是鼻咽癌治疗领域具有里程碑意义的研究，该研究确立了鼻咽癌中CCRT的标准治疗地位，同时顺铂＋氟尿嘧啶（PF）方案也被视为鼻咽癌中经典的化疗方案5。长期以来，TPF和PF都是头颈部鳞癌中的经典化疗方案，并有研究证据显示，三药联合的TPF方案比PF方案疗效更优，虽然毒副反应也相应增加，但都在可控范围内6-7。然而，截止研究设计时，鼻咽癌的最佳诱导化疗方案尚不清除，缺乏两种不同诱导化疗方案头对头比较的前瞻性临床研究数据。基于以上研究背景，向燕群教授团队首先回顾总结了TPF vs PF诱导化疗联合CCRT治疗局部晚期鼻咽癌的疗效数据8。该回顾性研究总共分析了1256名接受TPF或PF诱导化疗的患者。在多变量Cox回归分析中，PF是OS（HR, 0.66; 95% CI 0.44–0.986; P=0.042）、DSS (HR, 0.62; 95%CI 0.41–0.95; P=0.027）和DMFS（HR, 0.59; 95% CI 0.41–0.86; P=0.005)的不良预后因素。接着，我们还通过倾向评分匹配确定了临床特征均衡的两组各294名患者，进一步分析证实：与PF组相比，TPF组的5年OS（88.1% vs 80.7%; P=0.042）、DSS （88.5% vs 80.7%; P=0.021)和DMFS （87.9% vs 78.6%; P=0.012）显著延长。
图3. 与PF+CCRT相比，TPF＋CCRT显著改善lrNPC的OS、DFS和DMFS
已有多项研究证实紫杉醇在鼻咽癌在的抗肿瘤疗效9。此外，用口服卡培他滨代替氟尿嘧啶持续微泵具有使用方便、依从性好、疗效和安全性均佳的优点。多项研究表明，卡培他滨在晚期鼻咽癌中具有强大的抗肿瘤活性，与氟尿嘧啶相比毒性较小，可作为一种很有前景的诱导化疗组合药物10-12。考虑到TPF方案的耐受性仍然具有一定的挑战性，我们拟定了紫杉醇、顺铂和卡培他滨（TPC）方案，开展了一项多中心、开放标签、随机临床3期试验，旨在比较TPC方案与经典方案（PF方案）诱导化疗联合CCRT治疗高危型局部晚期鼻咽癌患者的疗效和安全性13。
我们的试验总共从中国的四个中心招募了238名患者IVa-b期（AJJC 7th）鼻咽癌患者，干预患者被随机分配（1:1）接受两个周期的诱导化疗：试验组化疗方案为紫杉醇（150 mg/m2, IV Drip, D1）、顺铂(60mg/m2, IV Drip, D1）和口服卡培他滨（1000 mg/m2，PO， D1-14 BID）；对照组化疗方案为顺铂（100 mg/m2, IV Drip, D1）和氟尿嘧啶（800 mg/m2, Pump Infusion，D1-5），2周期诱导化疗后接受CCRT。在中位随访时间48.4个月后，TPC组3年无失败生存率为83.5%（95%CI，77.0%-90.6%），PF组为68.9%（95%CI 61.1%-77.8%）。与PF方案相比，TPC方案诱导显著降低了远处转移的风险（HR，0.49 [95%CI，0.24-0.98]； P=0.04）和局部复发风险（分层HR 0.40 [95%CI，0.18-0.93]；P=.03）。TPC组3-4级急性不良事件和迟发毒性的发生率分别为57.6%和13.6%，PF组分别为65.8%和17.9%。本研究表明，与2个周期的PF相比，IVa-b期鼻咽癌患者的2个周期TPC诱导化疗提高了无失败生存率，但没有增加毒性。该研究成果于2022年3月发表于肿瘤学权威期刊JAMA Oncology。在同期刊发的社论中，来自美国安德森癌症中心的国际著名肿瘤专家Maurice Willis教授对本研究进行了评价，认为TPC方案有望成为标准治疗方案14。本研究为TPC方案在治疗晚期鼻咽癌治疗中的价值提供了I类证据，发表当年即被UP-TO-DATE指南和CSCO 2022鼻咽癌诊疗指南作为I类证据引用。
图2. TPC vs PF方案诱导化疗联合CCRT治疗IVA-B鼻咽癌的研究结果一览
总结和展望
真实世界中，临床医生往往需要面对许多的UMN。一方面，这些UMN对临床管理带来了诸多的挑战，另一方面，UMN也是临床科研灵感的不竭源泉。我们要敏于捕捉临床实践中患者的UMN，善于将其转化为具有临床应用价值的研究问题并从中凝练出科学假说，通过回顾总结数据、文献综述以及预实验进行初步探索，然后通过科学严谨的研究设计和全面的数据分析得出可靠的结论，最终将研究结果回归于临床，解决患者的迫切需求，并在实践中不断改进。
1. Vreman R. A. et al. Unmet medical need: an introduction to definitions and stakeholder perceptions. Value in health, 22(11), 1275-1282.
2. 临床急需药品附条件批准上市技术指导原则（征求意见稿，国家药品监督管理局药品审评中心2019年11月08日发布）.
3. Sun Y et al. Induction chemotherapy plus concurrent chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: a phase 3, multicentre, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016 Nov;17(11):1509-1520.
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