中山大学肿瘤防治中心 鼻咽科
主要从事鼻咽癌放射治疗及综合治疗。
近五年以第一（含共一）作者发表SCI论文14篇，30分以上2篇，10分以上4篇，累计影响因子159+，包括JAMA Oncology、Annals of Oncolgoy、International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics（放疗领域顶级期刊）、Radiotherapy and Oncology（放疗领域顶级期刊）、Journal of Cachexia Sarcopenia and Muscle（营养学顶级期刊）等。
主持国家自然科学基金青年基金、广东省基础与应用基础研究基金青年基金、中国博士后科学基金面上项目、吴阶平基金及中华医学会放射肿瘤治疗学分会免疫放疗研究基金共5项。
获2021年广东省青年优秀人才国际培养计划博士后项目资助，前往新加坡国立癌症中心交流一年。
多次获得国际肿瘤学大会优异奖（Merit Award），包括2021和2019 ASCO Merit Award、2019 ESMO Asia Merit Award等，同时研究成果多次入选ASCO、ASTRO、ESMO、ESMO Asia口头汇报（Oral和Mini-oral）及壁报交流（Poster）等。
鼻咽癌具有非常独特的流行病学特征，好发于我国南方，尤其是广东广西两省[1,2]，也被称为“广东瘤”，其发病与EB病毒感染有关[3-6]。临床上，超过70%的鼻咽癌患者就诊时已经是局部晚期，放化综合治疗是其主要的治疗模式。最新版的NCCN和CSCO指南均将同步放化疗联合诱导化疗作为局部晚期鼻咽癌患者的I类推荐方案，而同步放化疗联合传统的顺铂+5-氟尿嘧啶（PF）辅助化疗因为毒性大、患者依从性差，疗效难以确定，已由NCCN最早的I类推荐下调至IIB类推荐方案（CSCO为IB类推荐方案），其临床应用也日渐式微，在国内甚至已呈现逐步退出治疗舞台的趋势。那么，在同步放化疗的基础上，辅助化疗的应用是否已经失去意义？2023年ASCO年会上最新公布的同步放化疗联合吉西他滨+顺铂（GP）辅助化疗vs联合传统PF辅助化疗的III期临床研究结果，提示我们对辅助化疗的作用有必要进行重新审视。本文将通过剖析鼻咽癌辅助化疗的“前世今生”，结合最新的研究结果，提出个人针对辅助化疗的思考，以期为局部晚期患者个体化治疗的选择和进一步研究的方向提供参考。
传统PF方案辅助化疗的兴衰
鼻咽癌对放射敏感，放疗一直是其最主要的治疗手段，但局部晚期患者单纯放疗疗效极差。1998年，Al-Sarraf等[7]报道了Intergroup 0099随机对照研究的结果，首次证明与单纯常规放疗比较，顺铂（100mg/m2, Q3W×3程）同步放化疗联合PF（顺铂80mg/m2, 5-氟尿嘧啶1000mg/m2/天×4天, Q4W×3程）辅助化疗显著提高了局部晚期鼻咽癌3年无进展生存率（24% vs 69%，P < 0.001）和总生存率（47% vs 78%，P = 0.005）。该研究被誉为具有里程碑式的意义，也使顺铂同步放化联合PF辅助化疗方案成为了20世纪末NCCN指南I类推荐的局部晚期鼻咽癌的综合治疗方案。随着在亚洲高发区进行的多个前瞻性III期临床研究对Intergroup 0099结果的验证[8-10]，进一步奠定了该方案作为局部晚期鼻咽癌标准治疗方案的地位，并一直沿用至21世纪初。然而，该方案自问世以来一直饱受争议，其焦点主要集中在PF方案辅助化疗的意义上。对此，中山大学肿瘤防治中心马骏教授团队在2006年至2010年进行了一项多中心、随机对照III期研究，旨在比较顺铂同步放化疗加PF辅助化疗和单纯顺铂同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的疗效。该研究最终于2012年公布[11]，结果显示在顺铂同步放化疗的基础上加上PF方案辅助化疗并未取得生存获益（2年无失败生存率：86% vs 84%, P = 0.13）。此结果从根本上动摇了PF辅助化疗在标准综合治疗方案中的地位，NCCN指南2013年第二版也将顺铂同步放化疗联合PF辅助化疗由I类推荐下调至IIA类推荐。在实际的临床应用中，大多数治疗中心也基本以单纯同步放化疗取代了同步放化疗+PF辅助化疗作为局部晚期患者的主要治疗方案。
然而，对马骏教授团队的研究进行仔细分析后可以发现：该研究入组病例仅依靠分期选择病例（即III-IV期），并未考虑肿瘤的异质性如T分期和N分期差异、肿瘤体积大小、EBV DNA拷贝数、肿瘤代谢等诸多影响患者预后的因素；此外，研究所采用的辅助化疗方案与Intergroup 0099一致，其较差的依从性已分别被多个研究[7-10]证实，该研究能按计划完成辅助化疗的患者仅占到63%，而其他研究中完成率为55%-61%。是辅助化疗没有作用还是上述因素导致了PF辅助化疗的作用难以显现？Anne W.M. Lee等[12]对他们两项前瞻性研究结果进行再分析发现，在顺铂同步放化疗后，辅助化疗中5-氟尿嘧啶的累积剂量是发生远处转移的独立因素，累积剂量高的患者远处转移率明显低于累积剂量低的患者。一项纳入了28项随机对照试验的Meta分析结果显示[13]，在同期放化疗的基础上加用辅助化疗，能够显著提高患者的无进展生存率。由此可见，辅助化疗的作用可能并不能完全否定，筛选获益患者、选择有效的药物进行辅助化疗，有可能发挥其提高治疗疗效作用。
辅助化疗再起波澜
2021年6月ASCO年会的口头报告上入选了两项关于局部晚期鼻咽癌患者接受卡培他滨辅助化疗的临床研究，分别来自中山大学肿瘤防治中心的赵充教授和马骏教授团队。卡培他滨本身无细胞毒性，通过胃肠道吸收后可转化为具有细胞毒性的5-氟尿嘧啶，其结构通过肿瘤相关性血管因子胸苷磷酸化酶在肿瘤所在部位转化而成，能最大程度地降低5-氟尿嘧啶对正常人体细胞的损害。因其治疗毒性小、用药方便、疗效确切而在多种肿瘤的治疗中替代了5-氟尿嘧啶。
赵充教授团队的研究结果于2022年10月正式发表在JAMA Oncology杂志[14]。该研究主要针对局部晚期鼻咽癌明显的异质性及传统PF方案辅助化疗毒性大、依从性差的缺点，在局部晚期患者中选取具有治疗失败高危因素的患者，比较顺铂同步放化疗联合辅助化疗（试验组）与单纯顺铂同步放化疗（对照组）的疗效。全部患者均接受现代精确的调强适形放疗，其中实验组辅助化疗采用口服卡培他滨（1000mg/m2，1天2次，服用14天休息7天，共8程）替代传统PF方案。研究主要的入组标准为III-IVb期（第7版AJCC/UICC分期），具有≥1项高危因素：T3-4N2或T1-4N3、治疗前血浆EBV DNA拷贝数 > 20000 copies/mL、治疗前鼻咽肿瘤体积 > 30cm3、治疗前全身PET/CT显示原发灶SUVmax > 10、多发颈部淋巴结肿大且最大径 > 4.0cm，主要观察终点为3年无失败生存率。截止到2022年2月，中位随访时间达到58.0个月。结果显示，与对照组相比，试验组3年无失败生存率从72.2%提高到83.3%（P = 0.03），3年总生存率从87.8%提高到93.3%，尤其值得注意的是卡培他滨辅助化疗可显著提高患者3年无局部区域复发生存率（97.5% vs 84.1%）。在治疗依从性上，83.5%（71/85）的患者完成了全程8个周期的卡培他滨辅助治疗，21.1%（19/90）的患者卡培他滨减量。两组3级及以上治疗相关急性不良反应发生率分别为60.0%（54/90）和51.1%（46/90），3级及以上晚期不良反应发生率分别为10.8%（8/83）和8.6%（7/81）。该研究结果证明，相较于传统PF静脉化疗的辅助化疗方式，卡培他滨口服方式给药使用更方便，患者依从性也更好，且经济负担小，为局部晚期高危鼻咽癌患者提供低毒有效治疗方案的选择提供了新的思路和证据。该研究同时获得了2021年ASCO年会论文优异奖（Merit Award）。
马骏教授团队的研究主要入组标准为高危III-IVA期（第8版AJCC/UICC分期，除外T3-4N0和T3N1）鼻咽癌患者，全部患者亦接受调强适形放疗；研究的主要目的是比较顺铂同步放化疗±诱导化疗联合口服卡培他滨节拍化疗（实验组）和顺铂同步放化疗±诱导化疗（对照组）的疗效。所有患者均在接受顺铂同步放化疗±诱导化疗后12-16周经评价无疾病进展，再按1:1进行随机分组，分别接受卡培他滨节拍化疗（650mg/m2，1天2次，1年）或观察，其主要观察终点是3年无失败生存率，研究结果最终发表在Lancet杂志[15]。结果显示，两组接受诱导化疗+同步放化疗的患者比例分别为77.5%（158/204）和78.2%（158/202）；中位随访为38个月，试验组的3年无失败生存率为85.3%，显著高于对照组的75.7%（P = 0.0023）；试验组和对照组3年的总生存率分别为93.3%和88.6%（P = 0.018）。在治疗依从性上，完成1年卡培他滨节拍化疗的比例为74.1%（149/201），18.4%（37/201）的患者卡培他滨减量。两组3级及以上治疗相关急性不良反应发生率分别为17.4%（35/201）和5.5%（11/200）；卡培他滨相关最常见的不良反应是手足综合症（3级，9.0%），且1例（<1%）患者出现4级中性粒细胞减少。该研究表明卡培他滨节拍化疗显著改善局部晚期鼻咽癌患者无失败生存率和总生存率。
以上两项随机对照III期临床研究的结果提示，在调强适形放疗时代，采用有效低毒的药物、改变化疗的方式进行辅助化疗提高了患者的治疗依从性；对于高危的局部晚期患者，在同步放化疗的基础上加用卡培他滨辅助化疗，可以获得更好的疗效。
辅助化疗又添新证
在复发/转移鼻咽癌的治疗中，已有研究证实，尽管3-4级毒性较高，但吉西他滨联合顺铂（GP）疗效明显优于顺铂联合5-氟尿嘧啶（PF）[16]。因此，在局部晚期患者接受顺铂同步放化疗后，采用GP方案辅助化疗是否优于传统PF方案辅助化疗？在今年6月初ASCO年会上，来自中山大学肿瘤防治中心麦海强教授团队口头汇报（Oral）了一项针对N2-3期局部晚期鼻咽癌患者的III期、随机对照临床研究，对比在顺铂同步放化疗后采用GP方案辅助化疗（试验组）和传统PF方案辅助化疗（对照组）的疗效；该研究成果同时在Lancet Oncology发表[17]。研究的纳入标准为18-65岁的T1-4N2-3期（第8版AJCC/UICC分期）患者，主要观察终点为3年无进展生存率。将患者按1:1随机分配至顺铂同步放化疗联合GP方案（吉西他滨：1g/m2, D1和D8，Q3W×3程；顺铂：80mg/m2, Q3W×3程）或PF方案（同Intergroup 0099）。从2017年10月30日到2020年7月9日，共入组240例患者，每组各120例，两组患者均接受调强适形放疗。截止到2022年12月25日，整体患者的中位随访时间达到40个月，试验组和对照组患者的3年无进展生存率分别为83.9%和71.5%，差异有统计学意义（P = 0.023）；两组3年累积复发发生率分别为2.6%和13.2%（P = 0.042），3年累积远处转移发生率分别为10.9%和22.3%（P = 0.030），3年总生存率分别为90.7%和94.0%（P = 0.71）。在治疗依从性上，61.7%（74/120）和76.7%（92/120）的患者在接受GP方案和PF方案辅助化疗时减量，52.5%（63/120）和40.0%（48/120）的患者在接受GP方案和PF方案辅助化疗时减量，主要原因是患者要求（16.7% vs 12.5%）和不良反应（6.7% vs 4.2%）。试验组和对照组治疗期间3级及以上不良反应发生率为87.8%和68.1%（P = 0.0086），其中最常见为白细胞减少（52.1% vs 29.3%）、中性粒细胞减少（31.6% vs 16.4%）和粘膜炎（23.1% vs 27.6%）；3级及以上晚期不良反应发生率为12.0%和13.8%（P = 0.68），其中最常见为耳毒性/听力丧失（5.1% vs 8.6%）。该研究结果表明与传统PF方案辅助化疗相比，顺铂同步放化疗后采用GP方案辅助化疗可有效提高N2-3期鼻咽患者无进展生存率。值得注意的是，尽管该研究不能直接证明辅助化疗的作用，但横向比较，其试验组3年的无进展生存率与赵充教授和马骏教授团队采用卡培他滨辅助化疗的结果相当，但仍然间接说明，采用GP方案辅助化疗对于高危局部晚期鼻咽癌（N2-3）仍然是有效的；此外，该研究中GP方案辅助化疗依从性较PF方案更差，但前者疗效仍然优于后者，也进一步说明选择恰当的药物和方案是保证辅助化疗有效的关键之一。
总结与展望
上述三项研究初步证明了在精确调强放疗时代基于顺铂同步放化疗的辅助化疗在高危局部晚期鼻咽癌治疗中的作用，且为辅助化疗的方案提供了多个选择。但我们对近年来局部晚期鼻咽癌领域所发表的同步放化疗联合诱导化疗或者辅助化疗的大型随机对照临床研究进行汇总分析[11,14,15,17-21]（表1），发现无论患者接受何种化疗方案的诱导化疗或辅助化疗联合同步放化疗，3年无疾病进展生存率差异不明显，约80%-85.3%。由此可见，悬而未决的问题仍然存在，如针对高危局部晚期鼻咽癌，在顺铂同步放化疗的基础上，是选择诱导化疗还是辅助化疗仍缺乏头对头的研究；在辅助化疗的方案选择中，卡培他滨常规剂量化疗、卡培他滨低剂量节拍化疗、GP方案化疗孰优孰劣；辅助化疗的最佳使用时机以及最佳疗程数等等。上述已发表的临床研究绝大部分随访时间较短，仍需要长期随访结果进行验证。马骏教授团队在今年ASCO年会上口头汇报了CONTINUUM试验结果，即针对III-IVA期患者（除外T3-4N0/T3N1），在目前标准治疗方案GP方案诱导化疗联合同步放化疗的基础上全程（诱导+同步+辅助）加用PD-1抑制剂（信迪利单抗，200mg/次，Q3W×12次），结果虽然达到了观察终点，加用PD-1抑制剂的患者3年无事件生存率明显优于单纯GP方案诱导化疗联合同步放化疗组（86.1%和76.0%）[22]，但与表1中列举的放化综合治疗的研究结果相比，似乎并未达到我们所预期的鼓舞人心的疗效。在免疫治疗时代，如何选择最佳的结合模式和获益人群，将免疫治疗有效地融入放化综合治疗以使患者的利益最大化？目前有很多相关的临床研究正在进行中，我们也非常期待研究结果的公布，在国内国际鼻咽癌治疗领域发出“中国声音”，为我们在临床上开展个体化精准治疗提供高质量高级别证据，为进一步提高鼻咽癌患者疗效不断做出努力！
表1 局晚鼻咽癌同步放化疗联合诱导或者辅助化疗的随机对照临床研究汇总
注释：
红色字体代表主要观察终点;
加粗字体代表差异有统计学意义，即P < 0.05;
† 无论FFS还是PFS，观察终点均为局部/区域复发、远处转移或死亡；
# 观察终点为局部/区域复发或远处转移，不包括死亡；其余非特殊标记的生存指标观察终点包括死亡。
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