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【35under35】王璐医生：PDCA循环：根据临床需求指导基础研究转化迭代模型

2023年08月22日

作者：王璐

医院：华中科技大学同济医学院附属同济医院

王璐

博士，肿瘤科医师

华中科技大学同济医学院附属同济医院，博士，肿瘤科医师

德国杜伊斯堡-埃森大学附属医院访问学者

主持国家自然科学基金青年基金、华中科技大学实验技术研究基金、同济医院院基金

以第一发明人或专利权人授权国家实用新型专利两项

以第一作者或通讯作者在JAMA子刊等杂志发表10篇学术论文

入选湖北省科技厅科技专家库

研究方向：教学上提出RTCi教学模式并以通讯作者发表相关论文；学术上提出“转移势能与转移能级”理论并收录2021年CCO大会壁报，提出基于肿瘤微环境的IEO肿瘤转移模型并以第一作者发表相关论文；临床研究上以共同第一作者发表论文并纳入2021年CSCO结直肠癌诊疗指南。

PDCA循环是美国质量管理专家沃特·阿曼德·休哈特首先提出的，由戴明采纳、宣传，获得普及，所以又称戴明环。全面管理的思想基础和方法依据就是PDCA循环。PDCA循环的含义是分为四个部分，即Plan（计划）、Do（执行）、Check（检查）和 Act（处理）。PDCA循环的理念也可衍生应用在临床需求指导基础研究转化的迭代模型中。如何发现临床需求并提炼基础研究方向，制定研究计划(Plan)，并按照伦理要求和研究规范执行(Do)临床和基础研究，对研究结果进行亚组分析和并评估检查(Check)，处理(Act)分析数据后提出并发现新的临床需求，并根据新的需求再次进入PDCA循环。

在恶性肿瘤尚未完全实现治愈之前，PDCA循环的探索将会持续存在并不断朝提高肿瘤患者生存率方向发展；以胃癌药物治疗研究历史为例：为了解决晚期胃癌生存率低的难题；1970年代，研究人员测试了一线治疗胃癌患者的联合化疗方案。对2-4种药物进行自由组合。但是大多数方案的治疗效果不明显。只有5-Fu、丝裂霉素、阿霉素3种药物联合方案（FAM方案）有效果。直到1989年，研究者发现了甲氨蝶呤、氟尿嘧啶u、阿霉素3药联合方案（FAMTX方案）可以改善胃癌患者生存时间。经过8年的探索，表柔比星、顺铂、5-Fu（ECF方案）的联合方案用于治疗晚期胃癌。与早期的3药联合方案比较，ECF方案可以延长患者生存时间、减少了严重不良反应。随后ECF方案成为治疗晚期胃癌的标准治疗方案。2006年，多西他赛联合氟尿嘧啶、顺铂治疗方案可以延长有转移胃癌患者生存时间。但是新联合方案不良反应大，只能用于体力状况评分较好的患者。MAGIC试验结果显示术前、术后的化疗（新辅助化疗和辅助化疗）可以改善胃癌患者生存时间。此后新辅助化疗和辅助化疗成为可手术胃癌患者的标准治疗方案。
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图1. PDCA循环实现临床需求指导基础研究转化迭代

2010年，ToGA研究在《柳叶刀》杂志发表，意味着HER2阳性的晚期胃癌正式有了靶向药物可以用于延长患者生存,由此开启了胃癌靶向治疗的新时代。乳腺癌靶向药物曲妥珠单抗可以改善胃癌患者的生存时间，曲妥珠单抗用于治疗HER2阳性乳腺癌超过十年。胃癌也可以表达HER2阳性，也能用曲妥珠单抗治疗。这是第一次证实曲妥珠单抗可用于乳腺癌以外的其他肿瘤。2014年新靶向治疗药物延长晚期胃癌患者的生存时间，FDA批准雷莫芦单抗用于治疗晚期胃癌或胃食管连接处癌。雷莫芦单抗是血管内皮生长因子抑制剂。这是FDA第一个批准用于既往化疗失败后靶向药物治疗胃癌。2021 年 4 月根据大型III期试验CheckMate -649研究结果，美国 FDA 批准了纳武利尤单抗与含氟嘧啶和铂类化疗联合一线治疗晚期或转移性的上消化道肿瘤，包括胃癌/胃食管结合部癌/食管腺癌。值得注意的是，标志着胃癌一线免疫治疗时代的到来。对于符合条件的胃癌患者，单独化疗不再是唯一的选择。在2023年，两项III期临床试验SPOTLIGHT研究与GLOW研究验证CLDN18.2靶向药Zolbetuximab联合化疗一线治疗CLDN18.2阳性/HER2阴性的局晚期（LA）不可切除或转移性胃癌或胃食管交界处（mG/GEJ）腺癌，在此病种人群的Ⅲ期试验中所观察到的最长mOS标志着胃癌靶向治疗继Her-2靶向治疗后的又一项重大突破。
在胃癌药物研究的历史里，科研人员以及临床工作者在基础研究领域充分探索肿瘤细胞生物学特点的背景下，不断地在化学治疗、靶向治疗以及免疫治疗和即将到来的细胞治疗等领域进行突破，PDCA循环可能仅是探索中的方法之一，在不断的计划、执行、检查与处理中，反复挖掘临床需求并寻找生物学方法，在规范化临床研究的指导下逐步满足临床需求。不仅是新的药物开发、药物的重新组合或是治疗模式的改变，PDCA循环都将从由想法变为方法的道路上提供科学的指导。

参考文献

1. Shah MA, Shitara K, Ajani JA, et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med. 2023;29(8):2133-2141.
2. Shitara K, Lordick F, Bang YJ, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10389):1655-1668.
3. Cunningham D, Allum W, Stenning SP, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006;355:11–20.
4. Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10294):27-40.
5. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-697.